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En Condiciones Aeróbicas, el Acido Ascórbico Moviliza el Hierro desde el Complejo Hierro-Polimaltosa
- AUTOR: Burckhardt-Herold S, Klotz J, Geisser P y colaboradores
- TITULO ORIGINAL: Interactions between Iron(III)-Hydroxide Polymaltose Complex and Commonly Used Drugs: Simulations and in Vitro Studies
- CITA: Arzneimittel Forschung (Drug Research) 57(6A):360-369, 2007
- MICRO: Evaluación de las interacciones entre el complejo hierro-polimaltosa con fármacos de uso frecuente, como ácido acetilsalicílico, tetraciclina, metil-L-dopa, paracetamol, aspartato de magnesio y fosfato-hidrógeno de calcio y las comparación con el tricloruro de hierro.
Introducción
En condiciones fisiológicas, la quelación de los iones férricos evita la hidrólisis y la polimerización ulterior
Las abreviaturas utilizadas, respectivamente, para los iones férricos hidratados [Fe(H2O)6]++ y [Fe(H2O)6]+++ son Fe++ y Fe+++. Sólo el Fe++ existe en condiciones fisiológicas. La acidez del H2O se incrementa cuando se liga a un ión metal y este efecto aumenta con el incremento de la carga del ión: el pKa del H2O ligado al Fe+++ es 2, mientras que el del H2O ligado al Fe++ es 7. Por lo tanto, en condiciones fisiológicas, el rango del pH entre 5 y 9, las especies mononucleares de hierro(III) presentes en solución son los hidroxicomplejos [Fe(H2O)4(OH)2]+, [Fe(H2O)3(OH)3] y [Fe(H2O)2(OH)4]. Las especies mononucleares sin carga Fe(OH)3 (abreviatura común para [Fe(H2O)3(OH)3]) son insolubles y alcanzan a pH 7 y temperatura ambiente una concentración máxima de 10-18 mol/l. Las concentraciones relativas de estas especies mononucleares y polinucleares son dependientes del pH; por lo tanto, un cambio del pH predispone a una nueva distribución de los diferentes complejos. El equilibrio se alcanza rápidamente y las reacciones comprometidas suelen ser bien caracterizadas. En condiciones neutrales, una variedad de diferentes complejos polinucleares hierro-hidróxido con un amplio rango de tamaño de partículas y estructura química pueden precipitar, según la composición química y la temperatura de la solución. Una forma solubilizada del complejo polinuclear hierro(III)-hidróxido está representada por la proteína ferritina, un oligomérico soluble en agua que consiste en un core representado por ferrihidrito (Fe5HO8 · 4H2O) rodeado por 24 subunidades proteicas. La liberación del hierro de la ferritina se consigue por la degradación de enzimas lisosómicas proteolíticas. El agregado de quelatos metálicos incrementa la eliminación del hierro desde la ferritina. Este aumento se consigue también en presencia de un reductor, lo que indica que el hierro se libera en estado ferroso.
Los hidratos de carbono estabilizan y solubilizan las unidades polinucleares hierro-hidróxido/óxido al interactuar con su superficie. Los complejos resultantes representan formas biodisponibles solubles en agua de Fe(OH)3 con liberación eficiente de los iones hierro en la luz intestinal. Esta estructura es similar a la de la ferritina. Dos de estos complejos, el hierro-sacarosa y el complejo hierro(III)-hidróxido polimaltosa (CHP), fueron usados con eficacia en la terapia con hierro por vía parenteral y oral, respectivamente. La masa molecular total del CHP es de 52.3 kDa, lo que le permite difundirse a través de la mucosa a una tasa 40 veces menor que la del [Fe(H2O)6] ++. El complejo es estable y no precipita en un amplio rango de pH fisiológico, lo que indica que el CHP no libera iones de hierro y que éste es entregado por procesos activos. Esta característica lo hace menos tóxico que las sales ferrosas, que suelen usarse para el tratamiento por vía oral de la anemia por deficiencia de hierro.
Los complejos mononucleares con ligaduras quelantes polidentadas tienen mayor estabilidad termodinámica que aquellos con ligaduras polidentadas, lo que indica que el efecto quelante incrementa las ligaduras bi, tri, tetra, penta o hexadentadas.
La biodisponibilidad del hierro se deduce por la tasa de liberación de los iones de hierro desde el complejo correspondiente o de partículas coloidales en la luz intestinal.
La quelación de los iones de hierro evita las reacciones colaterales tóxicas en condiciones fisiológicas
Las sales usadas para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro son el fumarato y el sulfato ferroso. Disueltos en agua, estos compuestos producen el ión [Fe(H2O)6]++ – agua, responsable de la toxicidad de las preparaciones con hierro. Además, los iones ferrosos reaccionan con el peróxido de hidrógeno y producen radicales hidroxilados, que oxidan ADN, proteínas, hidratos de carbono y lípidos, y dañan a otras biomoléculas. Por lo tanto, estas sales ferrosas, como el sulfato ferroso, no son compuestos ideales para el tratamiento por vía oral de la deficiencia de hierro en los seres humanos. Por último, los compuestos férricos pueden causar toxicidad a través de la reacción Fenton luego de ser reducidos por el monohidroascorbato.
Las quelaciones de los iones ferrosos y férricos con ligaduras orgánicas que evitan la formación de radicales hidroxilados al modificar la potencial reducción de los complejos correspondientes.
La quelación de los iones de hierro evita las interacciones no deseables con fármacos y componentes de la dieta
La interacción del Fe++ y el Fe+++ con componentes de la dieta como polifenoles, ácido fítico, ácido oxálico, ácido tánico, carbonato y fosfato reduce significativamente la biodisponibilidad del hierro. Además, los componentes del fármaco pueden ligarse a los iones férrico o ferroso e influir en la biodisponibilidad del hierro y en la eficacia del medicamento. El sulfato ferroso in vitro formó complejos con los componentes de la dieta, como los ácidos oxálico, fítico y tánico, los polifenoles del té negro y también con la tetraciclina. En la mayoría de los casos, la reducción de la biodisponibilidad del hierro es consecuencia de la falta de absorción de los complejos resultantes.
Cuando los componentes de los alimentos o del fármaco se ligan al Fe++ o al Fe+++ compiten con los protones; así, el grado de interacción de los iones metales puede estar influido por los valores pKa de la ligadura potencial y por el pH del medio.
La quelación de los iones ferroso y férrico con las ligaduras orgánicas puede evitar la interacción con los componentes del fármaco o la comida y mantener el hierro en una forma biodisponible. La eficiencia de la quelación de las ligaduras depende de la estabilidad relativa de los complejos de hierro con las ligaduras orgánicas y con los componentes de la comida o el fármaco, respectivamente. La magnitud de la interacción de esos componentes con los complejos carbohidratos polinucleares hierro(III)-hidróxido (CCHP) depende de la habilidad del componente para extraer el hierro de los complejos. La eficacia de esta reacción depende de la cinética y la estabilidad termodinámica del CCHP. Geisser demostró que el complejo hierro(III)-hidróxido polimaltosa usado en la terapia con hierro por vía oral no interactúa con la tetraciclina, el ácido fítico u otros componentes de la dieta en el rango de pH entre 3 y 8. Por otra parte, un complejo ternario puede formarse entre el core polinuclear hierro(III)-hidróxido, los hidratos de carbono y el componente de los alimentos o del fármaco. Se postuló que un complejo similar puede explicar el efecto inhibitorio del ácido etilenediaminotetraacético sobre la liberación del hierro desde el CHP en condiciones ácidas.
En este trabajo, los autores investigaron la interacción de varios fármacos e ingredientes farmacéuticos activos con el cloruro férrico y con el CHP. Los resultados mostraron que el FeCl3 · 6H2O puede formar diferentes complejos con el ácido salicílico o la tetraciclina según el pH. Otros fármacos, como el fosfato-hidrógeno cálcico, causan precipitación, mientras que la metil-L-dopa es oxidada por el hierro(III). En cambio, el CHP no interactúa con la mayoría de los fármacos estudiados. Finalmente, se evaluó la interacción del ácido ascórbico con el CHP. Los datos mostraron que el hierro puede ser movilizado desde el CHP sólo en condiciones aerobias cuando los reagentes se presentan en altas concentraciones.
Materiales y métodos
Reagentes. Soluciones de cloruro férrico (0.1 mmol/l) con diferentes valores de pH se prepararon para usar 1 mmol/l de ClH (pH 3), 0.1 mol/l de 2-ácido morfolinoetanosulfónico/HONa (pH 5.5) y 0.1 mol/l de hidroximetilaminoetano(ClH (pH 8). El CHP se preparó diluyéndolo con una solución (CHP con 25 mmol/Fe en H2O) con los mismos buffers.
Reactividad del CHP con el ácido ascórbico en condiciones anaerobias. La reacción se estudió mezclando 10 ml de una solución de CHP (1 mmol/l Fe) con una solución de ácido ascórbico (H2A) (1 mmol/l en H2O) y luego diluyendo el resultado con el buffer apropiado a pH 3, 5.5 u 8 a un total de 200 ml en estrictas condiciones anaerobias. Las concentraciones finales de hierro y ácido ascórbico fueron siempre de 0.05 mmol/l.
Reactividad del CHP con los componentes del jugo de naranja. Se disolvieron los componentes 0.0875 mg ácido ascórbico, 0.425 g de ácido málico y 2.531 de ácido cítrico en 250 ml de agua. El pH de la solución final (2 mmol/l ácido ascórbico, 48 mmol/l ácido cítrico y 12.8 mmol/l ácido málico) se ajustó desde 2.2 a 2.8 con una solución de HONa al 30%.
El contenido de hierro(II) se determinó espectrofotométricamente con el método fenantrolina 1, 2, 3 y 4 horas luego de la mezcla.
Resultados y discusión
Acido salicílico y ácido acetilsalicílico
Se observó un complejo 1:1 a pH 3 con la combinación de tricloruro férrico y ácido salicílico, con una absorbencia máxima de este complejo a 6 525 nm; en cambio, ninguna interacción significativa se verificó a pH 5.5 y 8. El CHP no tuvo ninguna interacción con el ácido salicílico a ningún pH estudiado. Los experimentos con el ácido acetilsalicílico no detectaron cambios en la absorbencia tanto para el tricloruro férrico como para el CHP.
Tetraciclina
La interacción entre tetraciclina y tricloruro férrico forma un complejo máximo 1:1 a pH 3, con un complejo mix 1:1 y 1:2 a pH 5.5 y otro complejo mix 1:2 y 1:3 a pH 8. No se observó formación de ningún complejo cuando la tetraciclina interactuó con el CHP.
Fosfato-hidrógeno de calcio
La interacción del Cl3Fe con PO4HCa formó un complejo a pH 3 con una absorbencia máxima a 270 nm y un radio máximo de 6:4. A pH 5.5 se observó sólo una muy ligera disminución de la absorbencia entre 220 y 280 nm y a pH 8 no se detectó interacción. Los experimentos no mostraron interacción con el CHP.
Metil-L-dopa
La interacción C3Fe/metil-L-dopa a pH 3 no indicó la formación de un complejo. Luego de 1 hora de reacción, la metil-L-dopa fue oxidada parcialmente. Una reacción similar se observó entre el hierro(III) y la dopamina, que llevó a la formación de dopaminocromo. A pH 5.5 no se observó reacción entre metil-L-dopa y Cl3Fe. A pH 8, la reacción de 20 minutos mostró una formación de especies violetas posiblemente debido a la formación de un complejo máximo a 560 nm y 1:1. A los valores de pH estudiados, el CHP no interactúa con la metil-L-dopa.
Paracetamol
No se observó interacción a los pH estudiados entre los sistemas con Cl3Fe o CHP, tanto con el paracetamol o la droga Panadol.
Aspartato de magnesio
Se observó la formación de un complejo 1:1 a pH 3 con la interacción entre Cl3Fe y aspartato de magnesio, sólo a una concentración de reagentes de 0.4 mmol/l. En cambio, el CHP no mostró interacción alguna. A pH 5.5 y 8 no se detectó ninguna interacción visible tanto para el Cl3Fe como para el CHP.
Acido ascórbico
A valores de pH estudiados, no se observó ninguna interacción entre el ácido ascórbico y el CHP durante 4 horas de reacción. Luego de 20 horas se formaron mayores cantidades de hierro(II), pero este resultado no es relevante para la fisiología del CHP. El ácido ascórbico mejora la biodisponibilidad del hierro debido a la reducción del hierro(III) a su forma biodisponible hierro(II) y evita la formación de hidróxido férrico insoluble.
En resumen, estos estudios demostraron que el ácido ascórbico puede movilizar el hierro desde el CHP sólo en presencia de oxígeno. Como en el rango fisiológico del pH el valor de la reducción potencial del CHP (-332 mV a pH 7) es siempre menor que el del ácido ascórbico (282 mV a pH 7), en condiciones anaerobias se espera que el hierro no sea reducido. La cantidad de hierro movilizado desde el CHP por el ácido ascórbico depende de la concentración de los reagentes, del tiempo de exposición, del pH y del contenido de oxígeno del medio.
Conclusión
El CHP, a diferencia del tricloruro férrico, no interactúa con un importante número de componentes de fármacos ampliamente usados. Esta propiedad depende de la característica de los complejos hierro(III)-hidróxido carbohidratos.
Los resultados de estos experimentos in vitro confirman los estudios de laboratorio experimentales. En condiciones aerobias, la alta concentración de ácido ascórbico lleva a la movilización parcial del hierro desde el CHP a través de la reducción de los iones de hierro(III) a hierro(II). Estos resultados concuerdan con la observación de que el jugo de naranja incrementa la captación del hierro desde el CHP por un factor de 2.
Especialidad: Bibliografía