En el Escape Tumoral Participa una Compleja Red de Mecanismos Inmunosupresores

• AUTOR: Ilarregui JM, Croci DO, Rabinovich GA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Integrando el Universo de Células Regulatorias en el Cáncer. Un Obstáculo Crítico para el Exito de Estrategias de Inmunoterapia
• CITA: Medicina-Buenos Aires 67(Supl. 2):25-31, 2007
• MICRO: Aunque la mayoría de las estrategias de inmunoterapia en cáncer tiene por finalidad la estimulación del sistema inmunológico, la información en conjunto indica que existe una complicada red de mecanismos inmunosupresores, muchos de ellos inducidos por las propias células tumorales, que permite el «escape inmunológico».

Las células tumorales ejercen múltiples mecanismos que les permiten evadir la respuesta inmune del huésped, esencialmente integrada por linfocitos T con capacidad antitumoral. Los tumores modifican la presentación antigénica, comprometen las vías de señalización intracelular en los linfocitos T y liberan factores inmunosupresores. En el cáncer avanzado, éstos y otros mecanismos limitan considerablemente la función inmunológica contra los tumores. En este trabajo, los autores revisaron la funcionalidad y el papel de las células regulatorias en la aparición y evolución de los tumores.

Células dendríticas

Reducción de las células dendríticas funcionales en el microambiente tumoral

La mayoría de las células dendríticas (CD) son de origen mieloide y, una minoría, es de origen linfoide (CD plasmocitoides [CDp]). Cuando abandonan la médula ósea, las CD son inmaduras, ya no expresan cantidades importantes de moléculas de coestimulación (CD80, CD86 o CD40) ni producen suficiente interleuquina (IL)-12, una citoquina importante para la formación de linfocitos colaboradores (Th) 1 que cumplen una función antitumoral decisiva. Las CD maduran en presencia de productos microbianos o células necróticas; una vez maduras, expresan más moléculas del sistema de histocompatibilidad clase II y coestimulatorias; también producen grandes cantidades de IL-12. Las alteraciones de las CD representan uno de los mecanismos más importantes del escape tumoral, dado que se compromete la respuesta de los linfocitos Th1 CD4⁺ y de los linfocitos CD8⁺ citotóxicos. En pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello se observa reducción de la población de las CD mieloides, mientras que las CDp no están afectadas. Por el contrario, en pacientes con cáncer de mama y de próstata o con gliomas malignos, ambas subpoblaciones de CD se encuentran disminuidas.

Acumulación tumoral de CD inmaduras

Los tumores con gran cantidad de CD inmaduras son más agresivos; este fenómeno se observó en el carcinoma renal y en las metástasis de melanomas y de carcinomas basocelulares. In vitro, el agregado de factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos, de factor de necrosis tumoral alfa o del ligando de CD40 se asocia con aumento de la expresión de moléculas coestimulatorias en las CD que infiltran el tumor. La inmadurez de las CD puede inducir un estado de tolerancia antitumoral y es posible que este fenómeno u otros similares se relacionen con el crecimiento de los tumores.

Acumulación de CD regulatorias e inductoras de tolerancia en el cáncer

En los tumores no sólo se han encontrado CD inmaduras sino también CD (esencialmente CDp) con un fenotipo maduro que suprimen la función de los linfocitos T. Aunque el número de las CDp en sangre no suele modificarse, en mujeres con carcinoma de ovarios se constató acumulación de CDp en el tejido neoplásico, tal vez en respuesta a la mayor producción de la quemoquina CXCL12 que liberan las células malignas.

Es probable, añaden los autores, que la menor expresión del receptor símil Toll (Toll-like receptor [TLR]) 9 asociada con el tumor explique, en parte, la anormal funcionalidad de las CDp en el microambiente tumoral. Se ha detectado acumulación de CDp en la región adyacente a melanomas primarios y un fenotipo particular de CDp en ganglios linfáticos que drenan tumores en ratones. Esta subclase de CDp expresa naturalmente la enzima indoleamina 2.3-dioxigenasa que metaboliza el aminoácido esencial triptofano con lo cual se bloquea la expansión clonal de los linfocitos T y se induce su apoptosis. En conjunto, la información disponible sugiere que las CD mieloides y las CDp pueden participar en la inmunosupresión en cáncer.

Células supresoras de origen mieloide en cáncer

Esta población celular está integrada por un grupo heterogéneo de células mieloides inmaduras: macrófagos, polimorfonucleares y CD escasamente diferenciados que generan inmunosupresión en el ambiente tumoral. Las células supresoras de origen mieloide (CSOM) expresan menos moléculas de histocompatibilidad clase II y menos moléculas coestimulatorias, e inhiben la síntesis de interferón (IFN)-gamma por los linfocitos T CD8⁺ en respuesta a péptidos derivados de tumores. La actividad de las CSOM depende de la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO). Las CSOM también inducen la proliferación de células regulatorias CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺, dependiente del IFN-alfa y de la IL-10. Las CSOM expresan el marcador CD33 pero no tienen ningún otro marcador de linaje linfoide o mieloide. Se ha observado que aumentan en sangre periférica y, cuando el tumor se extirpa, el número se reduce.

Macrófagos asociados con tumores

En general, los macrófagos se activan cuando se exponen a productos microbianos o a IFN-gamma; los macrófagos activados producen grandes cantidades de ON y de ERO, tienen mayor capacidad de presentación antigénica y producen grandes cantidades de IL-12 e IL-23, que ocasionan la respuesta de los linfocitos Th1 o Th17. Estos macrófagos clásicos (M1) son células importantes en la eliminación de microorganismos y células tumorales y generan alto nivel de citoquinas proinflamatorias. Los macrófagos que se activan por vía alternativa (M2) producen menos cantidad de IL-12 pero liberan grandes cantidades de IL-10, con lo cual se induce una respuesta inmunológica con predominio de Th2. Estas células pueden eliminar restos celulares, estimulan la angiogénesis e inducen el remodelamiento tisular.

Los macrófagos asociados con tumores (MAT), abundantes en el tejido neoplásico, se relacionan con pronóstico desfavorable porque inducen la angiogénesis y la remodelación de la matriz extracelular; además, suprimen la respuesta inmunitaria antitumoral. Los MAT se acumulan sobre todo en las regiones tumorales con escasa vascularización y poca tensión de oxígeno. Expresan fuertemente genes inducibles por la hipoxia, entre ellos, el del factor de crecimiento del endotelio vascular, de miembros de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos, del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, del factor transformador de crecimiento (TGF [tumour growth factor]) beta y de la IL-8 (CXCL8). En situaciones de hipoxia, los MAT también expresan más enzimas glucolíticas y metaloproteasas de la matriz (MMP-2 y MMP-9) que participan en la degradación del tejido conectivo, con lo cual se favorece la invasión y la migración de las células tumorales. En tumores establecidos, los MAT tienen un fenotipo M2 (baja producción de IL-12 y secreción de grandes cantidades de IL-10 y de TGF-beta), que induce escape tumoral por la supresión de la respuesta inmunitaria específica. En modelos experimentales de carcinoma de mama, de colon y de pulmón, un grupo mostró que la menor cantidad de MAT en el tejido tumoral (un efecto que se logra con linfocitos T CD8⁺ específicos) se asocia con reducción sustancial de la angiogénesis y del volumen tumoral y con inhibición de las metástasis.

La galectina-1 (Gal-1) es una lectina endógena que participa en la homeostasis del sistema inmunológico y en el escape tumoral. Induce un fenotipo M2 en monocitos humanos y en macrófagos de ratones.

Linfocitos T regulatorios en el estado de «privilegio inmunológico»

Numerosos trabajos recientes confirmaron la teoría de que las células tumorales pueden afectar la respuesta inmunológica al inducir la expansión, la activación y el reclutamiento de diversas subpoblaciones de linfocitos T regulatorios CD4⁺ CD25⁺. Estos linfocitos habitualmente representan el 5% a 10% de los linfocitos T presentes en sangre periférica, expresan naturalmente la molécula CD25 e inhiben las respuestas de los linfocitos efectores (CD4⁺ y CD8⁺). Recientemente se comprobó que las células T regulatorias expresan en su superficie mayor cantidad de transcriptos para Gal-1 y Gal-10, lectinas que participarían en la función inmunosupresora. En pacientes con cáncer de pulmón, páncreas, mama, ovario y de piel se encontró mayor número de células CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ en sangre periférica y en el tejido tumoral. Un estudio realizado hace poco tiempo mostró que el número de linfocitos T regulatorios en los tumores malignos se correlaciona con la malignidad de la neoplasia. La eliminación de estas células con anticuerpos monoclonales contra el CD25 se asocia con rechazo tumoral por parte de los linfocitos T citotóxicos. La inmunotoxina (molécula de IL-2 unida a la toxina diftérica activa) es otra alternativa terapéutica. El complejo es captado por las células CD25⁺ y, una vez en el interior de las células, inhibe la síntesis de proteínas y provoca la apoptosis de las células regulatorias. Los ligandos de los TLR podrían ser útiles, desde el punto de vista terapéutico, para suprimir las funciones de las células T regulatorias. La ciclofosfamida elimina selectivamente las células CD4⁺ CD25⁺ en división; in vitro, se ha observado que el fármaco regula la expresión y la función de la Gal-1.

Los linfocitos regulatorios productores de IL-10 (Tr1) también podrían contribuir en el «escape inmunológico» de los tumores. Las células NKT CD4⁺ (linfocitos que expresan simultáneamente el receptor de células T y marcadores de las células natural killer) suprimen las funciones citotóxicas de los linfocitos CD8⁺ mediante la secreción de IL-13 y de TGF-beta. En conjunto, la información disponible sugiere que varias poblaciones celulares que se acumulan en el microambiente tumoral pueden participar en el «estado de privilegio inmunológico».

Conclusiones

La existencia de múltiples subpoblaciones de células regulatorias -CD inmaduras, CD maduras inductoras de tolerancia, CSOM, MAT, linfocitos regulatorios (Treg o Tr1) y células NK- ayuda a comprender por qué el sistema inmunológico no es capaz de evitar la aparición y el crecimiento tumoral y el fracaso de diversas opciones de inmunoterapia. No obstante, se requiere mayor investigación para conocer los mecanismos que participan en el reclutamiento específico de estas células en el tumor y para identificar otros posibles blancos de intervención.

Especialidad: Bibliografía - Oncología