En los Sujetos con Enfermedad Vascular Periférica, el Tratamiento con Aspirina Reduce el Riesgo de Accidente Cerebrovascular no Fatal

• AUTOR : Berger J, Krantz M, Kittelson J, Hiatt W
• TITULO ORIGINAL :  Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Peripheral Artery Disease
• CITA : JAMA 301(18):1909-1919, May 2009
• MICRO : En los pacientes con enfermedad arterial periférica, el tratamiento con aspirina o con ésta más dipiridamol reduce en forma no significativa el riesgo de eventos cardiovasculares globales y la mortalidad. En cambio, disminuye significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular no fatal.

Introducción

La aspirina es eficaz para prevenir los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria sintomática y con enfermedad cerebrovascular. En cambio, se desconoce su papel en la prevención de dichos eventos en los sujetos con enfermedad arterial periférica (EAP).

Un amplio metanálisis, el Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), que abarcó 287 trabajos clínicos y 135 000 pacientes con riesgo elevado, confirmó que la aspirina se asocia con una reducción de los eventos cardiovasculares como el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente cerebrovascular (ACV) y la mortalidad en todos los individuos con enfermedad coronaria sintomática. En un subgrupo de 42 estudios en 9 214 pacientes con EAP, la terapia con antiagregantes plaquetarios redujo en un 23% la aparición de eventos cardiovasculares. Sin embargo, añaden los autores, las dos terceras partes de dichos estudios incluyeron enfermos que recibieron otros antiagregantes plaquetarios. En cambio, la evaluación de los estudios del ATC que sólo consideraron pacientes tratados con aspirina y un gran estudio aleatorizado realizado recientemente en sujetos con diabetes y con EAP asintomática no pudieron demostrar la eficacia preventiva de la aspirina. Aun así, las recomendaciones vigentes internacionales y de los EE.UU. establecen la utilidad del tratamiento con aspirina como primera línea en los enfermos con EAP; en cambio, la Food and Drug Administration considera que la información al respecto todavía no es suficiente.

En el presente metanálisis se evaluó la información brindada por trabajos aleatorizados, controlados y prospectivos que estudiaron el efecto de la aspirina sola o en combinación con otros antiagregantes plaquetarios. Los autores intentaron corroborar la hipótesis de que la administración de aspirina no se asocia con una evolución distinta de la del placebo en términos de la reducción del riesgo del punto combinado de análisis: IAM no fatal, ACV no fatal y muerte cardiovascular.

Métodos

Los trabajos se identificaron a partir de una búsqueda en Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), EMBASE, Science Citation Index (SCI), Web of Science y Social Science Citation Index (SSCI). Se consideraron los estudios publicados en cualquier idioma entre 1966 y 2008. Se tuvieron en cuenta las características basales de los pacientes, el tratamiento, el seguimiento y los resultados. Los artículos incluidos debían ser prospectivos, aleatorizados, controlados, abiertos o a ciego; los enfermos con EAP debían haber sido asignados a la terapia con aspirina o a control. Se identificaron 165 artículos, 107 de los cuales se excluyeron por no cumplir con las características metodológicas especificadas. La muestra final abarcó 18 estudios controlados y aleatorizados. La calidad de los trabajos se valoró con la escala Jadad.

El parámetro principal de análisis fue la reducción del riesgo relativo (RR) asociado con el tratamiento con aspirina en el punto combinado de evaluación. La mortalidad global y cada uno de los integrantes individuales del parámetro combinado de análisis fueron variables secundarias de estudio. En el cálculo de los RR se aplicó un modelo de efectos aleatorios. La heterogeneidad entre las investigaciones se conoció mediante los estadísticos Q y I2. El primero de estos métodos no indicó una heterogeneidad importante entre los resultados para ningún parámetro de análisis mientras que I2 reveló una heterogeneidad leve (< 30) para todas las variables de evolución, con excepción del IAM no fatal (para esta variable se encontró una heterogeneidad moderada; I2 = 46.2%). Debido a que los estudios tuvieron características muy diferentes, los autores consideran que la estimación global del RR fue razonable. El resultado principal se presenta como RR global de Mantel-Haenszel, con intervalos de confianza del 95%.

Resultados

Los 18 estudios considerados abarcaron 5 269 enfermos; en 7 trabajos se comparó la evolución de los pacientes tratados sólo con aspirina o con placebo, en 7 se analizó el efecto de la aspirina o del dipiridamol respecto del placebo, mientras que las 4 investigaciones restantes incluyeron diversos grupos de terapia (sólo aspirina, aspirina más dipiridamol y placebo). En total, 2 823 pacientes fueron asignados a aspirina (1 516 de ellos sólo recibieron aspirina) y 2 446 fueron tratados con placebo. Los estudios tuvieron una duración de 10 días a 6.7 años; el tratamiento con aspirina se realizó con dosis de 100 a 1 500 mg por día en los enfermos sólo tratados con este fármaco, y de 25 mg de aspirina y 75 mg de dipiridamol a 325 mg de aspirina más 75 mg de dipiridamol, tres veces por día. Los pacientes con EAP presentaban claudicación intermitente, habían sido sometidos a cirugía de revascularización periférica o eran asintomáticos, con un índice braquial-tobillo de 0.99 o inferior. En 2 estudios sólo se evaluaron pacientes con diabetes y EAP.

Se registraron 251 eventos cardiovasculares entre los 2 823 pacientes que recibieron aspirina en comparación con 269 eventos entre los 2 446 integrantes del grupo control (8.9% y 11%, respectivamente). El RR global reveló una reducción no significativa del 12% del índice de eventos cardiovasculares (RR de 0.88). Sin embargo, se comprobó una reducción significativa de la frecuencia de ACV no fatal entre los enfermos asignados a aspirina respecto de los que recibieron placebo (52 eventos en 2 823 sujetos y 76 eventos entre los 2 446 individuos del grupo control; 1.8% respecto de 3.1%; RR de 0.66). No se observaron diferencias significativas en ninguno de los parámetros secundarios de análisis. El riesgo de hemorragia no aumentó sustancialmente en los enfermos que recibieron aspirina (51 eventos [1.8%] respecto de 44 eventos [1.8%]; RR de 0.99). Sin embargo, añaden los expertos, esta última estimación debe interpretarse con cuidado ya que no en todos los estudios se analizó de la misma forma.

Al comparar la evolución de los sujetos que sólo recibieron aspirina se constataron 125 eventos en 1 516 enfermos (8.2%) en comparación con 144 episodios en 1 503 sujetos asignados a placebo (9.6%; RR de 0.75). La terapia con aspirina se asoció con una disminución significativa del riesgo de ACV no fatal (32 eventos entre 1 516 pacientes [2.1%] respecto de 51 eventos en 1 503 enfermos [3.4%]; RR de 0.64). En cambio, el tratamiento con aspirina no modificó otras variables secundarias de análisis.

Dos estudios con monoterapia de aspirina utilizaron dosis bajas (100 mg por día). En estos trabajos se registraron 112 eventos cardiovasculares entre los 823 pacientes que recibieron dosis bajas de aspirina en comparación con 127 episodios entre los sujetos asignados a placebo (13.6% y 15.5%, respectivamente; RR de 0.64). No obstante, añaden los expertos, si bien la reducción no fue estadísticamente significativa, la población evaluada abarcó muy pocos pacientes.

El Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) y el VA-Cooperative sólo incluyeron pacientes con diabetes y con EAP; ambos demostraron RR cercanos a 1.0. Si bien la diferencia en la reducción del riesgo entre estos trabajos y los restantes no fue estadísticamente significativa, la posibilidad de una diferencia importante entre los individuos diabéticos y sin diabetes todavía no puede descartarse. Aun así, agregan los expertos, dichos estudios contribuyeron al 60% de los datos para el análisis del parámetro combinado de análisis.

El POPADAD incluyó la muestra más amplia y el seguimiento más prolongado. Cuando el análisis excluyó la información brindada por el POPADAD se observó una interacción entre la aspirina y la evolución en términos del parámetro combinado de análisis (146 eventos entre los 2 185 pacientes que recibieron aspirina y 161 episodios entre los individuos asignados a placebo; 6.7% respecto de 8.9%; RR de 0.83). Los resultados, por lo tanto, son similares a los que se obtuvieron en la población en conjunto.

Los resultados fueron semejantes cuando se analizaron los trabajos con una duración de más de un año (221 eventos entre los 1 727 pacientes [12.8%] y 241 eventos entre los 1 533 enfermos [15.7%]; RR de 0.89), tampoco difirieron cuando se evaluaron las investigaciones específicamente diseñadas para analizar los eventos cardiovasculares. Los restantes subanálisis tampoco mostraron diferencias. Los 6 trabajos de buena calidad (puntaje de 4 o más en la escala Jadad) mostraron resultados similares (RR de 0.78).

Discusión

Los hallazgos de la presente investigación sugieren que en los enfermos con EAP, el tratamiento sólo con aspirina o con esta última más dipiridamol no reduce significativamente la incidencia del punto principal combinado de análisis. No obstante, señalan los expertos, debido a la metodología estadística aplicada en esta oportunidad, no puede descartarse algún beneficio, que podría ponerse de manifiesto si se aplicaran otros niveles de corte.

No obstante, la administración de aspirina se asoció con una reducción sustancial del riesgo de ACV no fatal (una variable secundaria de evaluación); los restantes parámetros no se vieron modificados. Los resultados de este estudio se contraponen con la información global disponible en la literatura médica, que avala el papel favorable de la aspirina en el tratamiento de la enfermedad coronaria sintomática y de la enfermedad cardiovascular. Aunque se han realizado múltiples trabajos en prevención primaria y secundaria de estas enfermedades, en la mayoría de los estudios sólo se incluyeron pocos pacientes con EAP. Por su parte, el único trabajo que evaluó pacientes con estas características sólo incluyó 1 276 enfermos.

Una dosis baja de aspirina es al menos igual de eficaz que las dosis más altas en los pacientes con enfermedad coronaria sintomática y se asocia con menos daño; en consecuencia, las recomendaciones vigentes establecen el uso de dosis bajas en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular. Asimismo, las pautas estadounidenses avalan el uso de dosis bajas de aspirina a pesar de que los 2 únicos trabajos que evaluaron este esquema de terapia en enfermos con EAP se publicaron después de la aparición de las recomendaciones. Uno de dichos estudios, el POPADAD, abarcó enfermos con EAP y diabetes; no demostró que la aspirina se asociara con un beneficio sustancial (hazard ratio de 0.98). El segundo (Critical Leg Ischaemia Prevention Study [CLIPS]) se realizó en enfermos con EAP asintomática y un porcentaje elevado de sujetos con EAP y diabetes. En este trabajo, la administración de aspirina redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en un 64%. No obstante, añaden los expertos, la investigación debió ser interrumpida prematuramente por la dificultad para el reclutamiento de los enfermos. El aumento del riesgo cardiovascular en los pacientes con EAP podría obedecer a múltiples mecanismos; sin embargo, todavía no se sabe si el incremento del riesgo es similar en todos los subtipos de EAP. Es posible que esta enfermedad represente un estado de mayor inflamación y de activación plaquetaria, con menos respuesta a la aspirina que otros trastornos cardiovasculares. Varios estudios sugirieron que la aspirina retrasa la progresión de la EAP y reduce la necesidad de revascularización en las extremidades. Además, puesto que la aspirina reduce la morbilidad y la mortalidad en otras poblaciones de alto riesgo y debido a su bajo costo, muchos profesionales y las normativas internacionales recomiendan el uso de aspirina como terapia de primera línea en los sujetos con EAP. Las dudas seguramente encontrarán respuesta en estudios futuros prospectivos, de buen diseño metodológico.

Conclusiones

Los resultados de este metanálisis no indican un beneficio importante de la aspirina en términos de reducción de eventos cardiovasculares en los pacientes con EAP. Aun así, no es posible descartar todavía algún efecto favorable menor; de hecho, se constató una reducción del riesgo del 12%. Más aun, el tratamiento con aspirina redujo en forma significativa el riesgo de ACV no fatal, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neurología