En Pacientes con Esclerosis Sistémica, la Concentración de Angiotensina (1-7) Está Disminuida

• AUTOR : Pignone A, Del Rosso A, Matucci Cerinic M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Reduced Circulating Levels of Angiotensin-(1-7) in Systematic Sclerosis: A New Pathway in the Dysregulation of Endothelial-Dependent Vascular Tone Control
• CITA: Annals of the Rheumatic Diseases 66(10):1305-1310, Oct 2007
• MICRO: Los pacientes con esclerosis sistémica presentan trastornos en la regulación del sistema renina-angiotensina. La menor producción de angiotensina (1-7) -un fuerte vasodilatador- respecto de la concentración de angiotensina II -un fuerte vasoconstrictor- explicaría, en parte, el compromiso vascular.

Introducción

Las alteraciones microvasculares, la inflamación perivascular y la acumulación exagerada de colágeno en la piel y en órganos internos son los principales hallazgos de la esclerosis sistémica (ES). Se considera que, en esta enfermedad, la disfunción del endotelio desempeña un papel fisiopatológico esencial. El endotelio interviene en el tono vascular mediante la liberación de factores vasodilatadores y vasoconstrictores que interactúan con las células del músculo liso vascular.

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una metalocarboxipeptidasa, esencialmente generada por el endotelio vascular pulmonar, que interviene en la conversión de la angiotensina I (Ang I) en Ang II e inactiva la bradiquinina (BQ) y la sustancia P. La producción endotelial de ECA se reduce en pacientes con ES. Por su parte, la endopeptidasa neutra (EPN) es una metaloendoproteasa producida por las células endoteliales y los fibroblastos, que convierte la Ang I en Ang 1-7.

El sistema renina-angiotensina (SRA) controla la presión arterial y la homeostasis de líquidos. El angiotensinógeno que se produce en el hígado es activado por la renina, liberada por el riñón y se transforma en Ang 1 y, este último, es convertido por la ECA en el péptido biológicamente activo, Ang II. El descubrimiento de otros componentes del SRA -entre ellos, los receptores 1 y 2 de la Ang II y la Ang 1-7- permitió comprender su participación sistémica y no sólo local o tisular.

La Ang II es una molécula esencial en la regulación del tono vascular; induce contracción de las células del músculo liso y estimula la proliferación de estas células y la angiogénesis. La formación de la Ang 1-7 en el riñón o en las células endoteliales es independiente de la ECA; en el proceso participan otras endopeptidasas, especialmente la EPN. Una vez formada es degradada por la ECA; por lo tanto, los inhibidores de la ECA se asocian con aumento de los niveles de Ang 1-7, un vasodilatador natural que contrarresta el efecto vasoconstrictor de la Ang II. La Ang 1-7 incrementa el efecto hipotensor y vasodilatador de la BQ, induce la liberación de prostanoides por las células endoteliales y las células del músculo liso vascular y estimula la producción de óxido nítrico (ON). Además, la Ang 1-7 bloquea la proliferación de las células musculares y atenúa la acción mitogénica de la Ang II. La interacción entre Ang I, II y 1-7 es muy compleja. En este proceso biológico, la ECA interviene al mismo tiempo en la producción de Ang II y en la degradación de la Ang 1-7, mientras que la EPN regula la cantidad de Ang I en los tejidos.

Todos los componentes del SRA parecen cumplir un papel importante en la patogenia de la ES; la utilidad de los inhibidores de la ECA en la enfermedad renal de los pacientes con ES es bien conocida. Sin embargo, señalan los autores, hasta el momento no se sabe qué sucede con los niveles de Ang 1-7 en esta enfermedad. El objetivo de este trabajo fue determinar la concentración de Ang I, II y 1-7 y de las enzimas involucradas en su metabolismo -ECA y EPN- en pacientes con ES. Además, se intentó establecer la posible correlación entre estos marcadores y los hallazgos clínicos de la enfermedad.

Pacientes y métodos

Fueron incluidos 32 pacientes caucásicos no fumadores con ES (28 mujeres) y 55 individuos normotensos, no fumadores y sin ningún tratamiento (49 mujeres). La edad promedio de los pacientes y de los controles fue de 60.2 y 58.3 años, respectivamente. Los participantes no presentaban dislipidemia, obesidad, diabetes o antecedentes de enfermedad cardíaca isquémica. Tampoco recibían corticoides, ciclofosfamida, azatioprina, D-penicilamina, metotrexato u otros fármacos que modificaran la evolución de la enfermedad. Se excluyeron los individuos con hipertensión y aquellos tratados con inhibidores de la ECA o con bloqueantes de los receptores de la Ang. Los agentes vasodilatadores se interrumpieron 20 días antes del estudio, mientras que el alprostadil-alfa-ciclodextrina por vía intravenosa se dejó de usar en los 45 días previos. Se tuvieron en cuenta los siguientes parámetros clínicos: duración de la enfermedad, subtipo (ES difusa o limitada) y la presencia de úlceras cutáneas, calcinosis o telangiectasias (se aplicó la escala Rodnan modificada). En todos los pacientes se realizó una videocapilaroscopia del pliegue ungueal para detectar alteraciones en los capilares (ensanchamiento capilar, hemorragias, pérdida y desorganización de los capilares). Estas características permitieron clasificar el patrón -precoz, activo o tardío-.

El compromiso pulmonar se conoció mediante el análisis de la capacidad vital forzada y de la capacidad de difusión de monóxido de carbono y con tomografía computarizada de alta resolución. También se determinó la concentración plasmática de creatinina y la eliminación de sodio, albúmina y proteínas en orina de 24 horas. Se efectuó estudio serológico para detectar anticuerpos antinúcleo, anticentrómero y antitopoisomerasa I y factor reumatoideo. Asimismo, en todos los participantes se determinó la concentración de Ang I, II, 1-7, ECA, EPN, ON y prostaglandina I2 (PGI2) con métodos convencionales.

Resultados

Veintisiete pacientes presentaban ES limitada y el resto, ES difusa. En promedio, la enfermedad llevaba 7.9 años de duración. La capilaroscopia reveló un patrón precoz, activo y tardío en 11, 12 y 9 pacientes, respectivamente. Ningún participante tenía antecedente de compromiso renal y todos mostraban funcionalidad renal normal.

La concentración de Ang I, II y 1-7 fue significativamente más baja en los pacientes con ES en comparación con los controles. Cuando la Ang II y la Ang 1-7 se expresaron en función de la Ang I disponible (con corrección de cada valor por 100 pg/ml de Ang I) se confirmó la reducción en el cociente entre la Ang 1-7 y la Ang I. En cambio, el cociente Ang II/Ang I fue igual en pacientes y en controles. Se comprobó una clara prevalencia de Ang II respecto de Ang 1-7 en los pacientes con ES, en tanto que en los controles se observó el patrón inverso.

La concentración plasmática de ECA y de EPN fue más baja en los casos que en los sujetos sanos. Los pacientes tuvieron niveles más bajos de ON y de PGI2 y la concentración de Ang II se correlacionó directamente con la de Ang I y de ON. La EPN se asoció directamente con el ON. Los niveles de Ang II se relacionaron de manera inversa con la excreción urinaria de sodio en 24 horas. La edad se asoció inversamente con la concentración de PGI2. La duración de la enfermedad se correlacionó en forma directa con la cantidad de Ang I y Ang II e inversa con los niveles de EPN. En los controles, la concentración de Ang II se correlacionó en forma directa con los niveles de Ang 1-7, mientras que la ECA se asoció directamente con el ON.

Discusión

Este estudio reveló que los componentes individuales del SRA tisular y la actividad total del sistema se encuentran comprometidos en pacientes con ES. Si bien se constató una reducción de la concentración de Ang I, II y 1-7 cuando los valores se expresaron en función de la cantidad de Ang I disponible, sólo la concentración de Ang 1-7 fue más baja que la observada en controles, un fenómeno que explicaría el compromiso del tono vascular, con predominio de vasoconstricción.

Existen indicios de que el SRA funciona en la pared vascular. De hecho, las células endoteliales y las células de músculo liso en cultivo producen renina y angiotensina; la producción tisular de ECA también controlaría la síntesis de Ang II.

El compromiso del SRA en pacientes con ES podría obedecer al importante daño endotelial que presentan; de hecho, el endotelio intacto produce grandes cantidades de ECA y de EPN.

Los hallazgos de este estudio confirman una disminución de la ECA en pacientes con ES; asimismo, la concentración de Ang II fue más baja que la observada en controles y fue sensible a la eliminación de sodio. La reducción importante de la Ang 1-7, respecto de la de Ang II, también estaría relacionada con el descenso de la EPN, dado que ésta es la enzima más importante en la formación de Ang 1-7 a partir de la Ang I. La EPN, que también es liberada por los fibroblastos, interviene en múltiples procesos fisiopatológicos; por ejemplo, metaboliza diferentes péptidos involucrados en la nocicepción, en el tono vascular y en la función del sistema inmunológico. Se han descrito alteraciones en la producción de EPN en fibroblastos de pacientes con ES, que difieren según se trate de ES difusa o localizada.

Aunque el daño endotelial probablemente represente la causa más importante de la disfunción del SRA en pacientes con ES, no debe olvidarse la producción de algunos integrantes del SRA por parte de los fibroblastos y las células del músculo liso. En pacientes con ES también se reduce la liberación de ON y de PGI2. En conjunto, los trastornos contribuirían en la vasculopatía de los pacientes, caracterizada por espasmo vascular, agregación plaquetaria, aumento de la expresión de moléculas de adhesión y mayor espesor de los vasos. Los resultados de este estudio sugieren que en pacientes con ES hay menor expresión de algunos componentes del SRA; la consecuencia principal es el predominio de los agentes vasoconstrictores en detrimento de los estímulos vasodilatadores, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica