En Pacientes con Fibrosis Quística, la Azitromicina Diaria Sería más Beneficiosa que la Azitromicina Semanal

• AUTOR : McCormack J, Bell S, Bowler S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Daily versus Weekly Azithromycin in Cystic Fibrosis Patients
• CITA : European Respiratory Journal 30(3):487-495, Sep 2007
• MICRO : La administración profiláctica de azitromicina en dosis de 250 mg por día o de 1 200 mg por semana se asocia con la misma evolución clínica en pacientes con fibrosis quística. Sin embargo, el esquema de tratamiento diario se asocia con mejor perfil de tolerancia y con un efecto más favorable en términos de crecimiento en pacientes jóvenes.

Introducción

Un primer estudio realizado en Japón reveló que la eritromicina ejerce efectos favorables en pacientes con panbronquiolitis difusa, una enfermedad muy parecida a la fibrosis quística (FQ). A partir de ese trabajo, 4 estudios clínicos tuvieron por finalidad determinar los efectos de la azitromicina (AZM) en enfermos con FQ. Aun cuando los estudios fueron metodológicamente distintos, en 3 de ellos se demostró que el tratamiento con AZM se asocia con mejoría de la función pulmonar. Llamativamente, señalan los expertos, la investigación más prolongada, de 12 meses de duración, no encontró que la administración de AZM se asociara con mejoría de los parámetros espirométricos. En 3 de las investigaciones mencionadas, la administración de AZM se acompañó de una reducción del índice de exacerbaciones y de la necesidad de tratamiento con antibióticos. La AZM fue bien tolerada en todos los estudios.

En ninguna de las investigaciones, el uso de AZM se acompañó de cambios en la flora de la vía respiratoria, a pesar de algunas observaciones previas en las que se vinculó el uso prolongado de macrólidos y la resistencia a los antimicrobianos. La AZM se acumula en los tejidos y en los polimorfonucleares, un fenómeno que explicaría su efecto biológico prolongado. Estas propiedades difieren de las de otros fármacos de la misma clase, por ejemplo, eritromicina, roxitromicina y claritromicina, y tal vez sean responsables del beneficio de este antibiótico en pacientes con FQ. En un estudio se comprobó que la AZM se acumula en los neutrófilos y que la vida media es de 12 días. Asimismo, la concentración de AZM en el esputo fue muy alta y resultó detectable hasta 10 días después de terminado el tratamiento. En opinión de los autores, estas características permitirían una administración menos frecuente en enfermos con FQ, con lo cual sin duda mejoraría la adhesión a la terapia.

Sin embargo, todavía no se estableció con exactitud el papel de la AZM y de otros macrólidos en enfermos con FQ. El principal objetivo del estudio fue determinar la eficacia de este antibiótico administrado diariamente o 1 vez por semana en niños y adultos con FQ tratados durante 6 meses. En la investigación se compararon puntualmente las modificaciones de la obstrucción bronquial (volumen espiratorio forzado en el primer segundo, VEF1) con cada uno de los esquemas de tratamiento.

Métodos

Los participantes fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento diario con AZM en dosis de 250 mg o a tratamiento semanal con 1 200 mg de AZM (AZM250 y AZM1 200, respectivamente). Se incluyeron niños y adultos asistidos en 5 centros especializados de Australia.

Los pacientes tenían entre 6 y 58 años; pesaban 25 kg o más y estaban clínicamente estables (VEF1 igual o mayor del 90% del valor promedio registrado en los últimos 6 meses). Los enfermos debían haber completado el último tratamiento con antibióticos por una exacerbación pulmonar al menos 2 semanas antes del estudio y no debían haber presentado cambios en la terapéutica de la enfermedad. En el reclutamiento no se tuvo en cuenta la infección por Pseudomonas aeruginosa.

Se excluyeron los pacientes con alergia conocida a los macrólidos, los sujetos que habían sido tratados con esta clase de fármacos en las 8 semanas previas y los individuos con enfermedades hepáticas graves o sometidos a trasplante. Tampoco se incluyeron enfermos con presencia de micobacterias no asociadas con la tuberculosis en las muestras de esputo obtenidas en los 2 años anteriores, ni pacientes que habían comenzado recientemente el tratamiento con mucolíticos o con fármacos antiinflamatorios. No se estudiaron enfermos que recibían agentes contraindicados cuando se administran macrólidos (digoxina, ciclosporina, terfenadina, zidovudina o ergotamina). El tratamiento convencional concomitante (fisioterapia, suplementos vitamínicos, etc.) se mantuvo estable durante toda la investigación.

La asignación al tratamiento se basó en el sexo y en la gravedad de la FQ (VEF1 menor del 40%; VEF1 entre el 40% y el 70% y VEF1 superior al 70%). También se tuvo en cuenta la edad en los adultos y la talla en los niños.

La administración de AZM se mantuvo durante 6 meses; se realizaron controles luego de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y un control adicional 1 mes después de finalizado el tratamiento. El parámetro principal de análisis fue el cambio en la función pulmonar medida como el VEF1 en la espirometría efectuada según los criterios de la American Thoracic Society. Las variables secundarias de análisis incluyeron la capacidad vital forzada (CVF), el porcentaje de internaciones por problemas respiratorios, el número promedio de días en internación, el estado nutricional (en función del índice de masa corporal [IMC] en los sujetos de 18 años o más y de los z-scores de talla y peso en los niños y adolescentes). Se tomaron muestras de sangre para la determinación de las enzimas hepáticas y de la proteína C reactiva (PCR), y para el estudio serológico de infección por Legionella pneumophilia o Mycoplasma pneumoniae, al inicio y a los 6 meses. Las exacerbaciones se trataron convencionalmente.

Siempre que fue posible, se obtuvieron muestras de esputo para su estudio microbiológico (P. aeruginosa, H. influenzae; S. aureus y Burkholderia cepacia). Se investigó la presencia de S. pneumoniae en hisopados de fauces. También se valoró la sensibilidad a la AZM de los aislamientos de S. aureus obtenidos antes, durante y después del tratamiento. Se aplicó el cuestionario específico de FQ (CFQ) para conocer la calidad de vida de los pacientes.

Resultados

Se estudiaron 208 enfermos (47% de sexo femenino) con una edad promedio de 21.2 años. No se registraron diferencias entre los grupos con AZM250 (diaria) o AZM1 2000 (semanal) respecto del VEF1 ni de la CVF en ninguno de los momentos de evaluación. El descenso de la concentración de la PCR fue mayor en los enfermos asignados al tratamiento diario que en los asignados al semanal a los 3 y 6 meses (p = 0.04 y 0.02, respectivamente). Estas diferencias no se observaron a los 30 días; tampoco a los 7 meses (p = 0.31 y p = 0.25, respectivamente)

En los 6 meses anteriores al estudio, el número de internaciones por problemas respiratorios fue mayor en el grupo de AZM250; sin embargo, la cantidad de días de internación fue semejante en los 2 grupos. Durante el estudio, ambos grupos tuvieron una evolución similar en términos del número de días en el hospital, del número de internaciones y del tiempo que transcurrió hasta la internación por una complicación respiratoria.

Después de 6 meses de tratamiento, no se observaron diferencias entre los 2 grupos en lo que respecta al estado nutricional de los enfermos de 18 años o más, a juzgar por las modificaciones en el IMC (p = 0.88). No obstante, los pacientes de menos de 18 años asignados al tratamiento diario presentaron una mejoría sustancialmente mayor del z-score para la talla y el peso, no así del z-score para IMC.

La calidad de vida fue parecida en todos los enfermos. En los pacientes de 14 años o más se registraron diferencias a favor del tratamiento semanal en el dominio físico a los 6 meses, en comparación con los valores de inicio (+8.2 puntos, p = 0.02). Hacia el final del estudio, no se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en ningún otro dominio de calidad de vida.

En los enfermos de menos de 14 años, el dominio de salud del CFQ para los padres (respuestas de los padres) fue significativamente mayor a los 6 meses en el grupo de tratamiento diario (+15.6 puntos, p = 0.02). No se observaron diferencias en ningún otro dominio.

En el momento del reclutamiento se aisló P. aeruginosa en el 66% de las muestras de esputo, sin diferencias importantes entre los grupos. Este porcentaje se mantuvo relativamente estable durante el estudio. Se aisló S. aureus en 47 de 181 enfermos al inicio y en 22 de 141 pacientes a los 6 meses, sin diferencias en este parámetro entre los sujetos asignados a tratamiento diario o semanal. Cinco de las 14 cepas sensibles a la AZM al inicio del estudio presentaron resistencia en el transcurso de la investigación (2 en el grupo de terapia semanal y 3 en el grupo de tratamiento diario). Las modificaciones en el VEF1 en estos enfermos fueron semejantes a las que se registraron en los otros pacientes. En ningún caso se aisló S. pneumoniae y no se observaron diferencias entre los grupos en relación con la presencia de H. influenzae.

Al inicio, se aisló B. cepacia en 5 de los 91 enfermos asignados al tratamiento semanal y en 1 de los 90 sujetos con terapia diaria. Al final de los 6 meses de investigación, este complejo de bacterias se aisló en 3 de 69 sujetos y en 1 de 78 pacientes tratados con AZM semanal y diaria, respectivamente (p = 0.46).

La diferencia principal entre los grupos fue la mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales entre los enfermos asignados al tratamiento semanal, tal vez por la dosis más alta en este esquema. A los 6 meses, 5 enfermos del grupo de terapia diaria y 12 de los que recibieron tratamiento semanal habían interrumpido el tratamiento (odds ratio: 0.40). Los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas, la diarrea y los vómitos.

Discusión

En 4 estudios aleatorizados y controlados con placebo se había demostrado la eficacia de la azitromicina en pacientes con FQ; sin embargo, todavía no se había establecido con precisión cuál era el esquema óptimo de terapia con este antibiótico. En las investigaciones previas, la azitromicina se administró diariamente o 3 veces por semana, mientras que en el presente estudio se analizó la posibilidad de una única toma semanal en dosis elevada (1 200 mg), un esquema que se utiliza con eficacia en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o con sida y con un recuento bajo de linfocitos CD4+, en el contexto de la profilaxis de la infección por Mycobacterium avium. En estos enfermos, el esquema de administración semanal es bien tolerado.

Aunque todavía no se conoce con precisión el mecanismo de acción de los macrólidos, es posible que exista una interacción favorable entre el efecto antiinflamatorio y el antibiótico. Si bien el perfil de tolerancia fue semejante en los 2 grupos, los enfermos tratados con azitromicina 1 vez por semana presentaron con mayor frecuencia efectos adversos gastrointestinales; asimismo, en los enfermos más jóvenes, el esquema diario fue más beneficioso en términos de crecimiento. Los resultados aún no son definitivos, señalan los expertos, y se requiere más investigación para determinar cuál es el mejor esquema de profilaxis con antibióticos en pacientes con FQ jóvenes y adultos. En el presente trabajo se puso de manifiesto que aunque la administración diaria y semanal se asocia con una evolución clínica similar, este último modelo es menos tolerado. En estudios futuros sería de gran ayuda evaluar la eficacia de la terapia semanal con dosis más bajas, por ejemplo de 250 mg, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Infectología