Endorfina beta y Antagonismo de alfa Melanotrofina

• TITULO : Endorfina beta y Antagonismo de alfa Melanotrofina
• AUTOR : Dutia R, Meece K, Wardlaw S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Beta-Endorphin Antagonizes the effects of Alpha-MSH on Food Intake and Body Weight
• CITA : Endocrinology 153(9):4246-4255, Sep 2012
• MICRO : Las endorfinas son capaces de antagonizar el efecto negativo sobre la ingesta de la alfa melanotrofina en agudo y durante varios días de administración crónica, pero no luego del tercer día de tratamiento. Se postuló que el efecto orexígeno depende del estado nutricional.

 

Introducción

El sistema hipotalámico de melanocortina incluye neuronas productoras de proopiomelanocortina (POMC), de efecto anorexígeno, y las que generan proteínas relacionadas con agouti, orexígenas, y tiene un papel importante en la regulación del balance energético y el metabolismo. La POMC es procesada en forma postraduccional y genera varios péptidos de menor tamaño, entre ellos, la hormona estimulante de melanocitos alfa (alfa melanotrofina), que promueve el balance energético negativo mediante la reducción del consumo de alimentos y el aumento del gasto energético. Otro producto de la POMC es la beta endorfina, opioide endógeno que se une al receptor inhibitorio mu acoplado a proteína G. El sistema opioide endógeno tiene efectos complejos sobre la alimentación, el metabolismo, la selección de nutrientes y recompensa.

Se demostró que las beta endorfinas estimulan el consumo de alimentos en forma aguda luego de su administración intracerebroventricular o inyección hipotalámica cuando hay luz, y la deleción de los receptores mu protege contra la obesidad inducida por dieta, mientras que la deleción génica para beta endorfinas provoca generalmente obesidad leve. Las neuronas de POMC y las de proteínas agouti expresan receptores mu, y existen pruebas de que pueden ser reguladas por opioides. A pesar de que provienen del mismo precursor, las beta endorfinas y la melanotrofina tienen efectos biológicos distintos, y en ocasiones antagonistas, dado que las primeras son analgésicas, mientras que la melanotrofina produce hiperalgesia y es capaz de bloquear la morfina, además de los efectos sobre la conducta y la alimentación, y los neuroendocrinos de las beta endorfinas. El objetivo de esta investigación fue evaluar los efectos metabólicos de las beta endorfinas, ya sea solas o en combinación con alfa melanotrofina.

 

Materiales y métodos

Se colocaron cánulas en los ventrículos laterales derechos de ratas, y se las dividió en grupos de tratamiento donde los pesos y las ingestas de alimentos fueran similares. Se determinaron los niveles de insulina y leptina plasmática luego de sacrificar las ratas, y se midieron los niveles de ARN. Para el análisis estadístico, se realizó la prueba t de Student para dos grupos, o ANOVA con el método de Fisher cuando fueron más de dos. Se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

En el primer experimento, se administró a dos grupos de ratas 5 o 0.5 µg de beta endorfinas por cánula, mientras que las del tercer grupo recibieron solución salina; se realizó en la luz, se retiró el alimento 1 hora antes del procedimiento y se les ofreció inmediatamente después. La segunda parte del experimento consistió, además, en administrar 1 µg de beta endorfinas a otro grupo contra solución salina, pero durante la noche.

El segundo experimento consistió en colocar bombas de infusión por la cánula, que administraron 2 o 10 µg diarios de beta endorfinas, o bien solución salina, y el cuarto día se las sacrificó.

En el tercer experimento, se administraron inyecciones intraventriculares luego de 16 horas de ayuno, y se alimentó nuevamente a las ratas a la hora. Primero, recibieron 1 µg de beta endorfinas o solución salina, luego 1 µg de melanotrofina, 1 µg de esta y 1 µg de beta endorfinas, o solución salina, y finalmente, se las volvió a distribuir aleatoriamente y recibieron 5 µg de endorfinas o solución salina a los 3 días de la última prueba.

En el cuarto experimento, se evaluó el efecto de la administración por siete días de bombas a 2.4 µg por día de melanotrofina, con el agregado de 2.4 µg de beta endorfinas o no, o bien solución salina; luego se sacrificó las ratas y se las estudió.

 

Resultados

En el primer experimento, durante el día se observó que, en dosis de 5 µg, la beta endorfina estimulaba la alimentación 240% y 221% a las 4 y 6 horas, respectivamente, en comparación con la solución salina (p < 0.05), mientras que, en dosis de 0.5 µg, también la aumentaba levemente. Sólo en el primer grupo existió, además, tendencia a que la ingesta se redujera durante la noche en el primer grupo (p < 0.06). No se detectó diferencia en la ingesta acumulativa luego de 24 horas. Durante la noche, se observó que luego de 2 horas existía una tendencia al aumento de la ingesta en las ratas tratadas con beta endorfinas en dosis de 0.5 µg (p = 0.14), pero no en las que recibieron 5 µg. La ingesta acumulada a las 14 horas fue significativamente menor en el grupo que recibió la mayor dosis (p < 0.01). En dosis de 1 µg de beta endorfinas, se detectó un aumento en la ingesta de 158% y 132% a las 2 y 4 horas, respectivamente, en comparación con el grupo control (p < 0.01), pero ésta fue el 72% de la que ingirieron las ratas del grupo control entre las 4 y 12 horas (p = 0.06), por lo que la acumulación a las 12 horas fue similar entre los grupos.

No se detectó una diferencia significativa en la alimentación o el peso corporal tras la infusión continua con beta endorfinas, pero se observó una tendencia a aumentar de peso en el primer día en el grupo que recibió 10 µg diarios, y una reducción significativa en la ingesta de comida en los días 3 y 4 en estas dosis (p < 0.05). Tras cuatro días, el peso corporal era similar entre los grupos, pero en el grupo tratado con 10 µg, la leptina se había reducido más (p < 0.05), así como la insulina (p = 0.1) y la expresión del ARN que codifica proteínas agouti.

En el siguiente experimento se detectó, en primer lugar, que 1 µg de endorfinas no estimulaban el consumo de alimento o incrementaban el peso a las 2 ni 4 horas, pero luego del ayuno por la noche la melanotrofina generó supresión de la ingesta (p < 0.01), la cual pudo ser revertida con beta endorfinas (p < 0.05 contra melanotrofina, y p < 0.23 contra solución salina). A las 4 horas la melanotrofina había reducido la alimentación (p < 0.05), pero nuevamente las endorfinas pudieron revertirlo, a porcentajes similares a los que se obtuvo en el grupo de control, y en este punto el grupo de control había aumentado 9.2 + 1.7 g, mientras que el tratado con melanotrofina había perdido 0.8 + 1.4 g (p < 0.001), y el grupo que recibió melanotrofina y beta endorfinas subió 5.5 + 1.2 g (p < 0.01 en comparación con melanotrofina, p = 0.08 contra solución salina). Luego de 8 horas, se observó nuevamente una diferencia, pero ésta no era reversible por endorfinas; tras 24 horas no se detectaron diferencias significativas entre los grupos. Se observó que las formas segmentadas en el extremo C terminal no son capaces de revertir los efectos de la melanotrofina.

El último experimento demostró que la administración continua de melanotrofina reducía la ingesta de alimentos y el peso corporal, y este efecto podía ser revertido por las beta endorfinas en los días 1 a 3, pero no a los 4 a 7 días, por lo que el consumo acumulativo fue menor que si hubieran recibido beta endorfinas además de la melanotrofina o no, en comparación con solución salina. La masa grasa se redujo en el grupo que había recibido sólo melanotrofina (no significativamente) y melanotrofina además de beta endorfinas (p < 0.05), y en ambos grupos se observó una supresión de la leptina (p < 0.05 y p < 0.01). En el segundo grupo, hubo además supresión de la insulina (p < 0.05), y menores niveles de ARN de proteínas agouti (p < 0.01) contra el grupo control. El ARN también estaba reducido en comparación con la melanotrofina sola (p < 0.05), y si bien el ARN de POMC era similar, la razón con el ARN de proteínas agouti fue significativamente menor en ambos grupos tratados.

 

Conclusiones

Este estudio demuestra que las beta endorfinas no segmentadas estimulan la ingesta de alimentos en el corto plazo, tanto durante el día como en la noche, pero este efecto no se mantuvo en el tiempo. Las endorfinas son capaces de antagonizar el efecto negativo sobre la ingesta de la alfa melanotrofina en agudo y durante varios días de administración crónica, pero no luego del tercer día de tratamiento. Se postuló que el efecto orexígeno depende del estado nutricional de los animales, dado que hubo menor respuesta en las ratas en ayuno. La administración de endorfinas crónicas a bajas dosis no generó diferencia, pero a dosis más altas, provocó una reducción de la ingesta luego de 3 a 4 días, posiblemente debido a cambios en la expresión génica, en especial sobre las proteínas agouti.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología