Enfatizan el Papel de las Alteraciones Inflamatorias y las Lipoproteínas en la Etiología del Síndrome Cardiometabólico

• AUTOR : Onat A, Hergenc G
• TITULO ORIGINAL : Low-Grade Inflammation, and Dysfunction of High Density Lipoprotein and Its Apolipoproteins as a Major Driver of Cardiometabolic Risk
• CITA : Metabolism: Clinical and Experimental 60(4):499-512, Abr 2011
• MICRO : Se actualizan los mecanismos fisiopatogénicos de la diabetes tipo 2 y la enfermedad coronaria, centralizados en las alteraciones del sistema de lipoproteínas, que surgen en un estado inflamatorio, situación en la que aumenta la manifestación de síndrome cardiometabólico.

Introducción

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son el principal mecanismo protector contra la aterosclerosis; además, disminuyen la expresión de las proteínas de adhesión inducidas por citoquinas, la producción del anión superóxido y neutralizan a la proteína C-reactiva (PCR). También se demostró que mediante la paraoxonasa y las apolipoproteínas (apo) A-I y A-II poseen efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Asimismo, se halló que los niveles elevados de colesterol asociado a HDL (HDLc) en los pacientes con enfermedad coronaria (EC) pueden no resultar protectores contra el riesgo cardiovascular.

La disfunción de las HDL consiste en la pérdida de sus propiedades protectoras. Suele predominar en las mujeres y se establecieron correlaciones con los valores del cociente HDLc/apo A-1 con marcadores inflamatorios, insulinemia y las medidas de obesidad. Un estado inflamatorio (EI) de bajo grado o las alteraciones de la adiponectina también pueden ocasionar esta disfunción.

El estudio Turkish Adult Risk Factor (TARF) fue un trabajo de seguimiento de una población adulta en Turquía sobre la prevalencia de enfermedades cardíacas y sus factores de riesgo, en el que se halló elevada prevalencia de diabetes tipo 2 (DBT2) y síndrome metabólico (SM); en este caso, de hasta un 33%. Los autores aclaran que la cohorte de estudio posee un nivel de HDLc un 20% inferior al resto de la población europea y una de las incidencias más elevadas de EC, que puede atribuirse a una predisposición genética.

Papel del EI

Se demostró que los niveles circulantes de citoquinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa, la interleuquina 1 (IL-1), la IL-6 o la PCR, se correlacionan con la obesidad y la resistencia a la insulina. La PCR disminuye la expresión de la óxido nítrico sintasa, incrementa la expresión de las proteínas de adhesión que inducen resistencia a la insulina y aumenta el valor de la glucemia en ayunas en las mujeres. Por otro lado, la IL-6 estimula la producción de PCR y puede modificar el metabolismo lipídico y glucídico. Los niveles de estas citoquinas son factores predictivos independientes de la aparición de DBT2 en las mujeres posmenopáusicas. La obesidad abdominal, el SM y la dislipidemia aterogénica pueden modular la función y la supervivencia de las células beta del páncreas.

Las lipoproteínas oxidadas estimulan la adherencia y el reclutamiento de leucocitos hacia la pared arterial. El estrés oxidativo contribuiría a la aterogénesis mediante mecanismos independientes de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los radicales libres pueden inactivar al óxido nítrico y promover la aterogénesis y la disfunción endotelial. Se halló que la dislipidemia aterogénica disminuye los efectos antiinflamatorios de las HDL y amplifica las acciones inflamatorias de las lipoproteínas de muy baja densidad, que mediante la apo C-III estimulan la expresión de proteínas de adhesión para los monocitos. En una cohorte de 631 sujetos ancianos se encontró que tanto la alteración de la prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa (POTG) como la DBT se hallaban asociadas con los marcadores inflamatorios, lo que podría explicar el incremento del riesgo cardiovascular provisto por la DBT.

Factores predictivos de la enfermedad cardiovascular y la DBT

Los autores destacan que la PCR se comportó como un factor predictivo independiente de DBT2 para la población del estudio TARF, con un índice de riesgos de 1.4 en las mujeres, pero no en los varones. Para la población turca, los niveles de PCR son de 1.77 ± 2.7 mg/l y 2.03 ± 2.9 mg/l para varones y mujeres, respectivamente. En un metanálisis se demostró que la PCR se comporta como un factor predictivo independiente de la EC. En un trabajo realizado en 1 090 individuos turcos que no tenían SM se halló que la PCR es un factor predictivo independiente de la edad y de los componentes del SM y, por ello, los investigadores proponen que la PCR puede ser un componente del SM no sólo en esta población, sino también en otras razas.

La PCR también es un marcador independiente de SM vinculado con el sexo en la población turca, debido a que el EI y la resistencia a la insulina están estrechamente relacionados en los varones, mientras que en las mujeres se comportan de modo independiente, ya que el componente predominante sería el inflamatorio. Por ello, las mujeres presentarían DBT, como consecuencia de la obesidad, en tanto que en los varones la DBT parece el resultado del SM. Además, comentan los autores, las mujeres con DBT poseen niveles más elevados de PCR que los varones, lo que puede atribuirse a la influencia de los marcadores inflamatorios.

También se halló que los varones fumadores turcos tienen una mayor concentración plasmática de PCR ajustada por la edad que las mujeres y los no fumadores; datos que también se señalaron en un metanálisis efectuado en 160 000 sujetos. Se encontró que el tabaquismo intenso posee un efecto protector sobre la aparición de SM y de DBT, lo que parece producirse mediante la disminución de la incidencia de la obesidad. El hábito tabáquico disminuye la concentración plasmática de C3, la acumulación de grasa visceral en la mujer, la aparición de hipertensión y los niveles de apo C-III. También se ha descrito que la nicotina disminuye y retrasa la aparición de ciertas afecciones inflamatorias e inhibe la secreción de citoquinas en los roedores.

En distintas poblaciones se observó que la POTG es un factor predictivo de riesgo más importante de las complicaciones y la mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) que la glucemia en ayunas. Incluso se señaló que la alteración en la POTG es 45% más aterogénica que la de la glucemia en ayunas con respecto al riesgo de EC. Se postuló que los sujetos que muestran estos valores en la POTG poseen mayor aporte de lipoproteínas y de estrés oxidativo que los individuos sanos. Los autores proponen que la alteración en la POTG está asociada con el EI crónico de bajo grado, en forma independiente de la obesidad y de la resistencia a la insulina, lo que incrementa la mortalidad por ECV en estos pacientes. Asimismo, las mujeres tienen mayor predisposición a los fenómenos inflamatorios y a la alteración de la POTG. Los valores plasmáticos del factor C3 del complemento también se comportan como un factor predictivo independiente de la EC.

Las concentraciones bajas de la globulina fijadora de hormonas sexuales se asocian, en ambos sexos, con hipertrigliceridemia, niveles bajos de HDL, dislipidemia y SM en forma independiente de la circunferencia de cintura y la resistencia a la insulina. En las mujeres también se asocia con riesgo de presentar DBT. Los expertos señalan que este marcador podría ser útil para las mujeres no obesas y que, en Turquía, se relaciona con la concentración de LDL.

Disfunción del sistema de lipoproteínas

Además del efecto del EI sobre las funciones de las HDL, se observó que, en los sujetos con DBT2, la glucosilación y la oxidación de las HDL y de las enzimas asociadas también deterioran sus acciones antiinflamatorias, así como inducen las alteraciones de las apo-I. Además, se halló que en pacientes con EC que presentan un elevado nivel de HDL, éstas son disfuncionales. Por cada incremento de 1 mg/dl de HDLc se produce una disminución del 2% a 3% del riesgo de ECV. En el trabajo Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) se halló que tanto las concentraciones de HDLc > 70 mg/dl como la presencia de partículas de HDL de mayor tamaño se correlacionan con mayor riesgo cardiovascular, lo que concuerda con otros ensayos. En el estudio TARF se encontró que los niveles de HDL protegen contra el riesgo cardiovascular en forma independiente del valor de PCR en los varones, en tanto que en las mujeres no existe relación entre el nivel de HDL y la ECV. Además, se halló que los terciles más elevados de apo-I se correlacionan con el riesgo de presentar DBT tanto en los hombres como en las mujeres, riesgo que desaparece en el tercil medio. La apo A-I se combina con las LDL durante la oxidación y podría correlacionarse en forma más adecuada con la EC que la PCR.

Se considera que la apo C-III posee propiedades ateroprotectoras; sin embargo, en Turquía se correlaciona con la aparición de DBT y, según los expertos, es un mejor factor predictivo que la circunferencia de cintura. Ambas fracciones de la apo C-III se correlacionan en forma lineal con la ingesta de alcohol, el nivel de tabaquismo y los niveles plasmáticos de C3. Se demostró que la apo C-III se encuentra elevada en los pacientes con DBT tipo 1 y que en cultivo puede promover la muerte de las células beta del páncreas y, por ello, la disfunción de esta apo tiene importantes consecuencias en salud para la población turca.

Por su parte, los niveles de HDLc son directamente proporcionales a los de fibrinógeno e inversamente proporcionales en forma débil a los de PCR. En cambio, los niveles de apo A-I se correlacionan con los de PCR, por lo que se estima que presenta un papel proinflamatorio.

La disfunción de las HDL también puede ser el resultado de un genotipo específico de la haptoglobina. Esta proteína une la apo A-I a la hemoglobina y se transforma en una sustancia oxidante que inhibe la lecitina colesterol acil transferasa y la proteína de transferencia de fosfolípidos (PTFL), lo que invierte el transporte de colesterol en los pacientes dislipidémicos. Esta alteración podría corregirse con el suplemento de vitamina E.

Los autores aclaran que las alteraciones descriptas de las lipoproteínas no son privativas de la población turca y postulan que en una importante parte de esta población, en su mediana edad, prevalece la presencia de un EI y oxidante que se relaciona con la obesidad y el SM debido a que la disfunción de las HDL modifica el equilibrio con las lipoproteínas que contienen apo B, lo que aumentaría la aparición de DBT o EC.

El exceso de la PTFL parece uno de los responsables de esta situación, dado que se correlaciona con la PCR en los pacientes con ECV, y los niveles bajos de HDLc se asocian en forma independiente con otros factores tradicionales. Se observó que la PTFL se vincula con SM, hipertrigliceridemia y es inversamente proporcional al valor de HDLc. Así, los autores establecen que la apo A-I tiene un mayor valor predictivo del riesgo cardiometabólico que los niveles HDLc y que la disfunción de las HDL se vincula con los efectos oxidantes de la PTFL, lo que resulta aún más importante en las mujeres. Además, como el tabaquismo disminuye la grasa visceral, no se asocia con la activación del EI y resulta más favorable para las mujeres, ya que reduce los niveles circulantes de C3. En la población turca se halló mayor riesgo de dislipidemia aterogénica que, en parte, puede atribuirse a la presencia de polimorfismos del gen de la apo A-5, que determinan la concentración plasmática de los triglicéridos; éstos remodelan y pueden alterar las HDL.

En este trabajo, señalan los investigadores, el reconocimiento del papel de los factores mencionados tiene consecuencias que afectan la valoración de los riesgos y la salud pública; por ello, recomiendan suplementar los algoritmos para la población turca con algún marcador inflamatorio como la PCR, dado el impacto en la incidencia de la DBT2 y la ECV. Se estima que la mitad de los casos nuevos de DBT y el 25% de todos los casos nuevos de ECV en Turquía pueden atribuirse a las alteraciones descritas. Los autores proponen considerar el diagnóstico de la disfunción de las HDL en los varones > 45 años con obesidad abdominal y un índice de triglicéridos/HDL > 6, en tanto que en las mujeres obesas los parámetros a considerar serían la edad > 50 años, un cociente > 2.6, PCR < 2.0 mg/l, triglicéridos > 150 mg/dl, C3 > 1.4 g/l o la presencia de SM.

Prevención y tratamiento

Teniendo en cuenta la susceptibilidad de las mujeres a presentar SM, también se recomienda adoptar un valor máximo de trigliceridemia < 124 mg/dl en las poblaciones con alta prevalencia de esta enfermedad. La dieta reducida en grasas y el ejercicio son importantes en el tratamiento, ya que se demostró que incluso disminuyen los niveles de PCR y fibrinógeno. Además, se deberían incluir drogas que reduzcan el EI, como las estatinas, que incrementan el HDLc y disminuyen los niveles de PCR y triglicéridos en las personas con SM.

Los investigadores también señalan que no se han demostrados beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular de otros agentes antioxidantes como las vitaminas C y E y el betacaroteno, aunque mejoran el efecto insulínico en los individuos sanos y en aquellos con DBT. Asimismo, los efectos de los ácidos grasos omega 3 parecen limitarse a sus propiedades antiarrítmicas y estabilizadoras de las placas, pero aún no se ha demostrado un papel antiaterogénico. Otros agentes con efectos potencialmente beneficiosos son las tiazolidindionas y la niacina -debido a sus propiedades antioxidantes-, la aspirina -dada su acción antiinflamatoria- y la metformina, debido a que en las mujeres disminuye la PCR.

Conclusiones

Los autores afirman que está demostrado que se producen alteraciones funcionales de las HDL que se traducirían en modificaciones en los marcadores inflamatorios y el incremento en la incidencia de DBT y EC, en especial en las poblaciones europeas y asiáticas. Estas alteraciones parecen independientes de la obesidad y del EI.

Ref : CARDIO, ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología