Enfermedad de Huntington

• TITULO : Enfermedad de Huntington
• AUTOR : Roos R
• TITULO ORIGINAL : Huntington’s Disease: A Clinical Review
• CITA : Orphanet journal of rare diseases; 5(40): Dic 2010
• MICRO : La enfermedad de Huntington es un cuadro neurodegenerativo hereditario que se manifiesta entre los 30 y los 50 años, y que cursa con alteraciones del movimiento y psiquiátricas, y deterioro cognitivo. Se sugiere el enfoque multidisciplinario y el objetivo de la terapia debe ser mejorar la calidad de vida ya que, por el momento, no se ha encontrado ninguna cura.

Introducción

La enfermedad de Huntington (EH) es un cuadro neurodegenerativo hereditario que aparece a mediana edad, caracterizado por la presencia de movimientos coreiformes espontáneos, alteraciones conductuales y psiquiátricas, y demencia. Esta enfermedad se debe a la expansión de las repeticiones de la serie de trinucleótidos CAG situados en el gen que codifica la huntingtina, identificado en 1993. Tiene una prevalencia de 5 a 10 en 100 000 en la población caucásica, mientras que en Japón es un décimo de esta.

Clínica

Los síntomas principales son las alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas, pero también se observan anomalías en el sueño y el ritmo circadiano, pérdida de peso y disfunción del sistema nervioso autónomo. La media de edad de aparición es de 30 a 50 años (entre 2 y 85), y la de la duración de la enfermedad, de 17 a 20 años. Es una afección progresiva y la causa de muerte más frecuente es la neumonía, seguida del suicidio.

Los cambios motores característicos son movimientos indeseados involuntarios, que suelen comenzar en las porciones distales de las extremidades (dedos) y en los músculos pequeños de la cara. La marcha se torna inestable (difícil de distinguir de la ataxia) y gradualmente se afectan los músculos proximales y axiales; cuando el paciente está despierto se observan movimientos coreiformes sin patrones definidos (lo más marcado es la extensión de los músculos largos de la espalda). El habla y la deglución se comprometen cada vez más, el riesgo de asfixia va en aumento y los pacientes finalmente quedan mudos. Todos los pacientes sufren hipocinesia, acinesia y rigidez; además, suele haber distonía (movimientos enlentecidos con mayor tono, que provocan posturas anormales), en ocasiones, como primer signo motor de la enfermedad.

Los síntomas psiquiátricos suelen comenzar en los estadios iniciales, antes que los motores. Un 33% a 76% de los pacientes con EH presentan síntomas de este tipo y se asocian con alto impacto negativo sobre la funcionalidad y las familias. El cuadro más frecuente es la depresión, a veces difícil de diagnosticar por la superposición de algunas de sus características con las de la EH, y son habituales los sentimientos de baja autoestima, culpa y ansiedad; también puede haber apatía (con pérdida de interés y pasividad) que, a diferencia de los otros síntomas, se relaciona con el estadio de la enfermedad. Los suicidios son más comunes durante las etapas sintomáticas tempranas de la EH, incluso, en portadores asintomáticos (cuando comienza a haber menos independencia y en momentos cercanos al estudio genético, respectivamente). Se observa ansiedad en el 34% al 61% de los casos, muchas veces relacionada con la incertidumbre sobre el comienzo y el curso de la enfermedad. También pueden aparecer obsesiones y compulsiones, que provocan irritabilidad (en ocasiones el primer signo, pero que continúan en todas las etapas) y agresión. En las últimas etapas puede observarse psicosis, asociada con el deterioro cognitivo (similar a la esquizofrenia, con alucinaciones auditivas y paranoia). En ocasiones, hay hipersexualidad o hiposexualidad, casi siempre en las etapas tempranas y avanzadas, respectivamente.

El deterioro cognitivo puede preceder a los primeros síntomas motores, pero a veces es leve, incluso, en etapas tardías. Los principales problemas aparecen en las funciones de ejecución, y los pacientes pierden la capacidad de organización y diferenciación de lo relevante y lo irrelevante. Muchos pierden flexibilidad mental y cometen errores de juicio con reacciones inesperadas. La memoria se ve afectada, excepto, en gran medida, la semántica, y los procesos psicomotores se retrasan.

Se denomina EH juvenil a la aparición de signos y síntomas de la enfermedad antes de los 20 años; en ocasiones, los primeros indicios son alteraciones conductuales y dificultades de aprendizaje en la escuela. Suele observarse hipocinesia y bradicinesia, con componentes de distonía; la corea aparece habitualmente durante la segunda década de la vida. La longitud de la expansión de tripletes CAG es > 55 y en el 75% de los casos el padre es el progenitor afectado.

El curso de la EH se divide en la etapa de estudio genético positivo sin manifestaciones; la etapa de manifestaciones claras; y un estadio de transición, en el que surgen dudas sobre los signos que van apareciendo. Durante los períodos de estrés, es frecuente observar signos o síntomas clínicos, que pueden mejorar transitoriamente cuando la situación se resuelve. Con el fin de evaluar esta enfermedad y hacer el seguimiento sistemático de los pacientes, se diseñaron diversas escalas, entre ellas, la de Shoulson y Fahn, y la escala unificada de la enfermedad de Huntington, que incluye el análisis de los aspectos motores, conductuales, cognitivos y funcionales, además de los antecedentes personales y la medicación utilizada.

Etiología y diagnóstico

La EH es un cuadro genético asociado con la expansión de una secuencia de tripletes CAG repetidos que se ubica en el exón 1 del gen que codifica la huntingtina y el patrón de herencia de la enfermedad es autosómico dominante. El rango normal de repeticiones es de 6 a 26; entre 29 y 35 repeticiones generan alelos inestables, que pueden amplificarse en futuras generaciones. La enfermedad se diagnostica cuando existen > 36 repeticiones y la aparición de manifestaciones clínicas es segura cuando hay > 40 repeticiones (entre 36 y 39 hay penetrancia incompleta o cuadros de comienzo tardío). Se describió una correlación inversa entre el número de repeticiones y la edad de inicio, determinada como el momento de aparición de las primeras manifestaciones motoras. El número de repeticiones justifica 70% de la variancia en la edad de comienzo, pero no informa sobre los síntomas iniciales, el curso o la duración de la enfermedad; sólo se ha correlacionado de forma directa con la velocidad de la pérdida de peso. Cuando la transmisión de la enfermedad es de origen paterno, se observa el fenómeno de anticipación.

La huntingtina es una proteína relacionada con la función sináptica, con posible efecto antiapoptótico y de protección. La expansión de la secuencia CAG genera una proteína mutante, que parece formar acúmulos intranucleares e intracitoplasmáticos en las neuronas, y en esta enfermedad se observa atrofia cerebral, especialmente en el estriado, con una pérdida neuronal considerable. El diagnóstico se basa en los signos y síntomas clínicos en individuos con antecedentes familiares de la enfermedad. El método de diagnóstico de certeza es el estudio genético, y los criterios clínicos incluyen los síntomas motores, con alteraciones psiquiátricas o conductuales o sin ellas. Existen pocos síndromes genéticos que cursan con corea (hay algunas fenocopias autosómico-dominantes, pero son raras); en ocasiones, esta es secundaria a cuadros iatrogénicos o enfermedades comunes. Se estima que en el 1% de los casos en los que la EH se diagnostica clínicamente, la prueba genética no la confirma.

En una guía de asesoramiento genético elaborada por médicos y parte de la comunidad de pacientes con EH, se sugirió la realización de una primera entrevista con el genetista, preferentemente acompañado por un neurólogo y un psicólogo; luego una segunda consulta tras 4 a 6 semanas, en la que se tome la muestra de sangre y, finalmente, una consulta con la entrega de resultados a las 6 a 8 semanas. Se recomienda excluir a los sujetos del estudio genético si son menores de 18 años, sufren enfermedades psiquiátricas graves o están sometidos a presiones externas para realizar el estudio. En caso de que el riesgo de portar la mutación para el paciente sea del 25% (algún abuelo afectado, sin datos sobre el genotipo de la segunda generación), se recomienda maximizar los esfuerzos para que el pariente de primer grado del afectado sea estudiado antes. Si algún miembro de una pareja que cursa un embarazo padece la enfermedad, es posible realizar el diagnóstico prenatal entre las semanas 10 y 12, o 15 y 17, según si se hace biopsia de las vellosidades coriónicas o amniocentesis, respectivamente. También es posible realizar, en forma preconcepcional, el diagnóstico genético preimplantatorio, con fertilización in vitro y transferencia de embriones en los que se haya descartado la mutación mediante el estudio del ADN en la etapa de 8 células.

Tratamiento y conclusiones

Si bien no se cuenta con un tratamiento específico contra la EH, hay varias alternativas terapéuticas para aliviar los signos y síntomas asociados, y mejorar así la calidad de vida. Las limitaciones que sufre el paciente en su desempeño cotidiano son el mejor indicador de si requiere medicación o no; esta debe ser individualizada y basada en opiniones de expertos, pues existen pocos estudios sobre los fármacos o las dosis ideales en estos casos.

La corea suele ser tratada con bloqueantes del receptor de dopamina o compuestos que agotan este neurotransmisor, como los neurolépticos (atípicos, como la clozapina y la olanzapina, o típicos) o la tetrabenazina, respectivamente. Hay pruebas de que esta última reduce en forma significativa la corea, con algunos efectos adversos, como sedación y depresión, pero no hay fármacos eficaces para retrasar la enfermedad o con efectos neuroprotectores. Puesto que la depresión y la agresividad son síntomas frecuentes, gran parte del tratamiento farmacológico está dirigido hacia el manejo de estos. Algunas terapias no médicas disponibles, que deben ser individualizadas según las necesidades de cada persona, son la psicoterapia, la terapia ocupacional y la del lenguaje, las intervenciones dietarias, la psicología, el trabajo social y los cuidados de enfermería.

La EH es un cuadro neurodegenerativo progresivo de base genética que se manifiesta entre los 30 y los 50 años, y que cursa con alteraciones del movimiento (corea, distonía e hipocinesia) y psiquiátricas, y deterioro cognitivo. Se sugiere el enfoque multidisciplinario y el objetivo de la terapia es mejorar la calidad de vida ya que, por el momento, no se ha encontrado ninguna cura.

Especialidad: Bibliografía - Neurología