Epidemiología, Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Ovario

• AUTOR:Aletti GD, Gallenberg MM, Hartmann LC y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Current Management Strategies for Ovarian Cancer
• CITA: Mayo Clinic Proceedings 82(6):751-770, Jun 2007
• MICRO: En esta reseña los autores analizan la epidemiología, el diagnóstico, los programas de pesquisa y especialmente las estrategias terapéuticas para el cáncer de ovario.

Introducción

El 90% de los cánceres de ovario (CO) son epiteliales y constituyen una de las neoplasias ginecológicas de peor pronóstico y elevada mortalidad. La relativa inespecificidad de los síntomas y signos y la falta de métodos de pesquisa confiables hacen que la enfermedad se diagnostique en estadios avanzados y las tasas de curación sean bajas. Sumado a esto, se encuentra la elevada recurrencia en la mayoría de las mujeres que respondieron adecuadamente a la terapia inicial basada en la resección quirúrgica y la quimioterapia (QT) subsiguiente con regímenes basados en platino. La tasa de supervivencia global a 5 años es, según los autores, del 45%. En esta reseña se analizan la epidemiología, el diagnóstico, los programas de pesquisa y especialmente las estrategias terapéuticas para el CO.

Epidemiología

El CO epitelial se diagnostica a una mediana de edad de 63 años. Todavía se desconocen exactamente los mecanismos de inicio y progresión de la carcinogénesis. Los datos epidemiológicos indican que los múltiples embarazos, la lactancia y los anticonceptivos orales se asocian con riesgo más bajo de CO, mientras que el riesgo parece ser más alto en las mujeres nulíparas, con menarca temprana y con menopausia tardía. La ligadura de trompas también parece ser un factor protector, aunque se desconoce el mecanismo. Sin embargo, el factor de riesgo más importante es el antecedente familiar, ya que aproximadamente del 10% al 15% de los CO epiteliales tienen una predisposición genética. El CO hereditario se observa comúnmente como parte del síndrome familiar de cáncer de mama y ovario por mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 que se localizan en los cromosomas 17q y 13q, respectivamente, cuyos productos intervienen como proteínas que reparan el ADN. Estas mutaciones son más frecuentes en los judíos askenazi.

El riesgo de CO durante toda su vida en las mujeres con la mutación BRCA1 es del 40%, en tanto que el de aquellas con la mutación BRCA2 varía entre el 10% y el 20%. Otro trastorno hereditario es el síndrome de Lynch II, que explica sólo el 1% de todos los CO. El riesgo durante toda la vida en las familias con este síndrome es del 12% para CO, del 70% para el de colon, del 40% al 60% para el de endometrio y también hay riesgo de cáncer de estómago.

Diagnóstico

Los síntomas de CO son inespecíficos (malestar abdominal, plenitud abdominal, cambios en los hábitos evacuatorios, saciedad temprana, dispepsia y meteorismo) y generalmente se producen cuando la neoplasia se diseminó en la cavidad abdominal. Ocasionalmente, el síntoma de presentación es la obstrucción intestinal por una masa intraabdominal. Las etapas iniciales de la enfermedad en general son asintomáticas. El signo más importante del CO es la palpación de una masa pelviana. Raramente se encuentran síndromes paraneoplásicos. Los métodos por imágenes comúnmente utilizados son la ecografía y la tomografía computarizada abdominopelviana.

En la evaluación de una masa pelviana, el marcador utilizado ampliamente es el CA-125, cuyos niveles séricos > 1 500 U/ml son generalmente indicativos de CO, aunque puede haber resultados falsos positivos. La medición del CA-125 se utiliza para el control de la enfermedad, a fin de detectar precozmente la recurrencia o evaluar la quimiorrespuesta durante la QT. No hay un método de pesquisa que permita detectar el cáncer en sus estadios iniciales, cuando la respuesta a la terapia es óptima y el pronóstico, excelente.

En cuanto a la anatomía patológica, los tumores serosos constituyen el tipo más frecuente (50% de los cánceres epiteliales ováricos), en general son de alto grado y los más comúnmente observados en los pacientes con mutaciones en el gen BRCA.

La estadificación más utilizada se basa en el sistema de la International Federation of Gynecology and Obstetrics modificado en 1988, cuyos hallazgos se obtienen principalmente por la exploración quirúrgica.

Tratamiento

Cirugía

La primera etapa para instaurar una terapéutica adecuada es el diagnóstico preciso y la adecuada estadificación, con citorreducción quirúrgica óptima de la enfermedad metastásica. Posteriormente, se administra QT posquirúrgica basada en taxanos y platino en las pacientes con riesgo significativo de recurrencia.

En las mujeres con enfermedad en las etapas iniciales, aparentemente confinada a la pelvis, es crucial la estadificación quirúrgica para evaluar la posible diseminación (remoción de todo el tumor visible, lavado peritoneal, biopsias peritoneales representativas de la pared abdominal y evaluación retroperitoneal del área pelviana y paraaórtica). En los casos en que no hay enfermedad extraovárica (bajo grado, estadio IA) no se requiere QT. El tratamiento es individualizado y se basa en la extensión de la cirugía, los estudios por imágenes, los hallazgos anatomopatológicos y el estado general de las pacientes; según resulten éstos, los profesionales deciden la implementación de QT adyuvante o reestadificación.

En las pacientes con enfermedad avanzada, la cirugía citorreductora es la base fundamental del tratamiento inicial y se considera óptima si la neoplasia residual es menor de 1 cm. En las mujeres con carcinomatosis, la minimización de la enfermedad residual mediante resección quirúrgica agresiva es particularmente beneficiosa. Los procedimientos radicales comprenden la resección intestinal, la esplenectomía y la resección diafragmática y hepática.

En las mujeres con elevada morbilidad quirúrgica en el momento del diagnóstico pueden emplearse 2 o 3 ciclos de QT de inducción o neoadyuvante antes de la cirugía para reducir el volumen de la enfermedad residual y mejorar la probabilidad de respuesta completa a la QT. Las candidatas para la QT neoadyuvante son aquellas con mal estado general para soportar una cirugía prolongada o las que fueron sometidas a una cirugía mayor, pero con resultados subóptimos.

Es discutible el papel de la cirugía de citorreducción secundaria en pacientes con enfermedad recurrente. Esta intervención se asoció con beneficios en la supervivencia en casos altamente seleccionados como aquellas mujeres con un intervalo libre de enfermedad prolongado, el número de nódulos al momento de la recurrencia, tumor residual pequeño en la cirugía primaria, buena respuesta a la QT de primera línea con platino y el pequeño tamaño del máximo tumor al momento de la recurrencia.

Los procedimientos para conservar la fertilidad se reservan para las mujeres jóvenes con tumores ováricos de bajo potencial maligno y para aquellas con cáncer ovárico invasivo macroscópicamente confinado a un ovario. La tasa de recurrencia después del tratamiento conservador es muy baja. Se comunicaron casos de embarazos luego de las cirugías conservadoras.

QT

La QT posoperatoria no está recomendada en las mujeres con estadios iniciales (estadios IA y IB) del CO con tumores bien o moderadamente bien diferenciados. En cambio, se recomienda la QT posoperatoria con placlitaxel más carboplatino o la participación en ensayos clínicos para las pacientes en estadios iniciales, pero características de pronóstico adverso.

La mayoría de las mujeres con enfermedad avanzada (estadios III y IV) no logra la curación. La QT combinada adyuvante en estos casos se basa en el platino. El intervalo libre de recaída después de la QT adyuvante basada en este metal se considera un factor predictivo de respuesta subsecuente a la QT. Señalan los investigadores que las pacientes con un intervalo libre de recaída de más de 6 meses (sensibles al platino) tienen alta probabilidad de responder nuevamente al platino o a otros agentes quimioterápicos. Se considera resistencia al platino a la recaída dentro de los 6 meses de la QT adyuvante o a la progresión durante la terapia de rescate con platino. En un estudio realizado en 1989 se describió una tasa de respuesta al placlitaxel del 24% en las mujeres con enfermedad resistente al platino. Diversos ensayos demostraron que el cisplatino y el carboplatino tienen un beneficio equivalente cuando se combinan con paclitaxel. En los EE.UU., la combinación de paclitaxel más carboplatino constituye la terapia de primera línea para el CO avanzado.

El National Cancer Institute recomienda un régimen que combina cisplatino intraperitoneal y un taxano intravenoso o intravenoso e intraperitoneal en los casos con enfermedad en estadio III y citorreducción quirúrgica óptima. Sin embargo, todavía están en investigación las dosis y los esquemas óptimos para la QT intraperitoneal. La supervivencia global a 5 años para las pacientes con enfermedad avanzada es de aproximadamente el 30%, ya que aunque la mayoría de las mujeres alcanza la remisión clínica completa después de la QT de primera línea, la recurrencia es casi la regla. Se evaluaron diversas estrategias para mejorar la supervivencia, como la terapia de consolidación, de mantenimiento, neoadyuvante y nuevos agentes citotóxicos y biológicos, pero en la mayoría de los casos los resultados no son promisorios. La mediana de la supervivencia después de la recurrencia es de 2 años y, en estos casos, no es posible lograr la curación y el objetivo terapéutico es el alivio de los síntomas. Las pacientes con una recurrencia asintomática no requieren tratamiento inmediato debido a que los datos disponibles no indican que mejore la supervivencia con la administración temprana de QT. El factor predictivo más importante de respuesta a la QT para la enfermedad recurrente es el intervalo libre de enfermedad después de la terapia adyuvante con platino, ya que las mujeres con un intervalo superior a 24 meses mostraron una tasa de respuesta del 60% al retratamiento con regímenes basados en platino. En dos estudios aleatorizados, la combinación de carboplatino más placlitaxel o gemcitabina más carboplatino en mujeres con enfermedad recurrente sensible al platino fue superior a la monoterapia con platino, con tasas de supervivencia a 2 años del 57% y del 47.2%, respectivamente. La toxicidad hematológica fue más elevada con las terapias combinadas. En las pacientes con enfermedad resistente al platino se probaron diversos agentes como topotecán, doxorrubicina liposomal, taxanos, gemcitabina, etopósido oral, altretamina, ifosfamida y terapia hormonal, pero las tasas de respuesta fueron bajas. Por esta causa, los autores recomiendan la participación de las mujeres con CO recurrente en ensayos clínicos.

En cuanto a los tratamientos paliativos, la mayoría se implementan para solucionar la obstrucción intestinal que es la complicación principal de este tipo de tumores. En general, se emplea tratamiento conservador debido a que la cirugía es difícil de implementar a causa de la extensión del compromiso intestinal.

Por último, se encuentran en evaluación nuevas estrategias terapéuticas, como las terapias génicas, moleculares y biológicas dirigidas al bloqueo del receptor del factor de crecimiento epidérmico, la inhibición de la angiogénesis, de las vías de transducción de las señales, de los receptores únicos sobreexpresados en el CO y las terapias virales.

Especialidad: Bibliografía - Oncología