Epidemiología, Mecanismos de Infección, Virulencia, Resistencia y Tratamiento de las Infecciones por P. aeruginosa

• AUTOR : Driscoll JA, Brody SL y Kollef MH
• TITULO ORIGINAL : The Epidemiology, Pathogenesis and Treatment of Pseudomonas Aeruginosa Infections
• CITA : Drugs 67(3):351-368, 2007
• MICRO : En esta reseña se analizan la epidemiología, la patogenia y el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa.

Introducción

Pseudomonas aeruginosa es una bacteria aerobia gramnegativa que constituye una causa importante de infecciones extrahospitalarias e intrahospitalarias. Las primeras incluyen la queratitis ulcerativa (por lo general asociada con el uso de lentes de contacto), la otitis externa (casi siempre en huéspedes inmunodeprimidos) e infecciones de la piel y las partes blandas (incluso pie diabético). Las infecciones intrahospitalarias comprenden neumonías, infecciones urinarias (IU), bacteriemias, e infecciones de la herida quirúrgica y cutáneas en los pacientes quemados. La colonización sinusopulmonar crónica y las infecciones recurrentes por P. aeruginosa se observan en los pacientes con fibrosis quística (FQ). Estas infecciones se asocian con alta morbimortalidad. La vigilancia de las infecciones intrahospitalarias por P. aeruginosa demostró una tendencia hacia un incremento en la resistencia antimicrobiana. El objetivo de esta reseña fue analizar la epidemiología, la patogenia y el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa, en especial las intrahospitalarias y las aparecidas en los pacientes con FQ.

Epidemiología

P. aeruginosa es una causa frecuente de infecciones intrahospitalarias, que representa el 11-13.8% de todas las que se producen en ese ámbito. En las unidades de cuidados intensivos (UCI) es responsable de un porcentaje aún más alto de infecciones, con tasas de 13.2-22.6%. Este microorganismo se identificó como la segunda causa más común de neumonía adquirida en la comunidad (NAC), neumonía asociada con la atención médica (NAAM) y neumonía asociada con el respirador (NAR), superada en frecuencia por Staphylococcus aureus. En las UCI pediátricas, P. aeruginosa es la causa más frecuente de neumonía intrahospitalaria (NI). Es un patógeno importante en los pacientes quemados, cuya frecuencia de colonización aumenta significativamente durante la primera semana de internación. También es responsable de un 6% de los casos de infecciones de la herida quirúrgica, del 9% de las IU intrahospitalarias y de hasta el 16.3% de las IU en las UCI. Se informaron bacteriemias por P. aeruginosa en el 4-6% de los casos, con tasas más altas (14-20%) en los pacientes quemados, internados en la UCI. También es un patógeno importante en personas con inmunodeficiencias primarias y adquiridas. Los receptores de trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea tienen tasas aumentadas de bacteriemia por P. aeruginosa en comparación con la población general hospitalaria, al igual que los pacientes con infección por el VIH (tasas 10 veces más altas). P. aeruginosa es una causa importante de infección en los casos de interrupciones de la barrera cutánea, como en los pacientes quemados y en aquellos con necrólisis epidérmica tóxica. Además, esta bacteria suele aislarse de pacientes con lesiones de pie diabético y cumple un papel importante en las personas con FQ, en las cuales son frecuentes las infecciones crónicas y recurrentes del tracto sinusopulmonar.

La vigilancia de los aislamientos de P. aeruginosa de pacientes internados mostró tendencias crecientes de resistencia antimicrobiana. Los datos del 2003 demostraron tasas de resistencia a imipenem (21.1%), fluoroquinolonas (29.5%) y cefalosporinas de tercera generación (31.9%) más altas que las informadas entre 1998 y 2002. Los aislamientos multirresistentes (MR) de P. aeruginosa son bastante comunes en las UCI. Los programas de vigilancia indicaron que, entre 1997 y 2002, en el 10.4% de los hemocultivos se aisló P. aeruginosa MR (resistencia a ceftazidima, piperacilina, gentamicina y ciprofloxacina). Las tasas fueron más elevadas en Europa y Latinoamérica en comparación con América del Norte. Es motivo de preocupación el aislamiento frecuente de P. aeruginosa resistente a los carbapenémicos, una clase de antibióticos indicados con frecuencia frente a la resistencia a las fluoroquinolonas y a las cefalosporinas.

Mecanismos de infección y virulencia

P. aeruginosa tiene un flagelo único que permite su motilidad y puede mediar las interacciones iniciales de superficie. También tiene múltiples cilias en la superficie celular que son responsables de la adherencia a las membranas celulares y otras superficies. En las vías respiratorias, el glucolípido asialo gangliósido M1 (aGM1) es uno de los blancos para la unión a la superficie epitelial celular.

Algunos aislamientos de P. aeruginosa superproducen el polisacárido extracelular alginato, con una morfología mucoide en los cultivos. En general, los aislamientos mucoides expresan mutaciones en el gen mucA. El alginato tiene diversos efectos que obstaculizan la depuración bacteriana por el huésped infectado, como la antioxidación de los radicales libres liberados por los macrófagos, el actuar como una barrera física que impide la fagocitosis y la inhibición de la quimotaxis de los neutrófilos y la activación del complemento. Además, los alginatos parecen ser importantes para la formación de las biopelículas. Las biopelículas de P. aeruginosa se encuentran en la vía aérea de los pacientes con FQ.

Cuando P. aeruginosa se une a las células epiteliales puede activarse el sistema de secreción tipo III que permite la liberación de ciertas proteínas efectoras dentro de la célula epitelial, con la consiguiente alteración en la respuesta inmunitaria, la lesión celular y la muerte celular. Cuatro exoenzimas conocidas (ExoS, ExoT, ExoU, ExoY) tienen expresión variable en diferentes cepas de P. aeruginosa y distintas actividades. Entre ellas, ExoU es responsable de la mayor virulencia. La secreción de exoenzimas por el sistema de secreción tipo III se asocia con infección invasiva o más aguda en comparación con los estados de infección crónica observados por lo general en los pacientes con FQ. La expresión del sistema de secreción tipo III en los aislamientos de P. aeruginosa se asoció con aumento de la mortalidad en los pacientes con neumonía, sepsis e insuficiencia respiratoria y con enfermedad más grave en los casos de NAR.

Hay otros factores de virulencia secretados por P. aeruginosa, como la exotoxina A que inhibe el factor 2 de elongación eucarionte, con la interrupción en la síntesis proteica y la contribución a la muerte de las células del huésped; las proteasas alcalinas, elastasas y proteasa IV, que degradan múltiples proteínas inmonorreguladoras del huésped; y las fenacinas, como la piocianina, que producen disfunción ciliar en las vías respiratorias y efectos proinflamatorios y oxidantes que dañan las células del huésped.

Mecanismos de resistencia antimicrobiana

P. aeruginosa es intrínsecamente resistente a diversos antibióticos, como beta lactámicos, macrólidos, tetraciclinas, trimetoprima/sulfametoxazol y la mayoría de las fluoroquinolonas, pero no tiene resistencia intrínseca a carboxipenicilinas (ticarcilina), ureidopenicilinas (piperacilina), beta lactámicos más inhibidores de las beta lactamasas (piperacilina/tazobactam y ticarcilina/ácido clavulánico), cefalosporinas de cuarta generación y algunas de tercera generación (cefepima, ceftazidima y cefoperazona), aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina y amikacina), monobactámicos (aztreonam), algunas fluoroquinolonas (levofloxacina y ciprofloxacina), carbapenémicos (imipinem/cilastatina, meropenem y ertapenem) y las polimixinas (colistina). Sin embargo, es capaz de desarrollar resistencia a cualquiera de estos agentes, con frecuencia bajo la influencia de la exposición antibacteriana previa. El riesgo de aparición de resistencia antimicrobiana como consecuencia de la exposición a antibióticos varía según el fármaco empleado, pero en especial se asoció con ciprofloxacina y con imipenem/cilastatina. Los mecanismos generales de resistencia antibacteriana comprenden el bloqueo del ingreso, la salida activa de la célula, la degradación enzimática y la alteración de la estructura blanco.

OprD es una porina de membrana externa específica para los carbapenémicos. La disminución o la ausencia de la expresión de OprD constituye un mecanismo primario de resistencia a los carbapenémicos en los aislamientos clínicos y de laboratorio de P. aeruginosa.

Los antibióticos pueden ser expulsados de P. aeruginosa mediante bombas de salida (efflux pumps) de multidrogas. Las bombas de salida se denominan por sus componentes proteicos y se caracterizaron 4 (MexA-MexB-OprM; MexC-MexD-OprJ; MexE-MexF-OprN y MexX-MexY-OprM), aunque el genoma de P. aeruginosa contiene al menos 10 operones distintos del sistema de bombas. Estas bombas pueden expresarse constitutivamente a bajos niveles o sobreexpresarse cuando hay mutaciones de los genes represores. La terapia antibiótica ejerce una presión adicional para la selección de cepas de P. aeruginosa con sobreexpresión de las bombas de salida, un fenómeno que puede ser un problema, en especial con las fluoroquinolonas, que son sustratos de las 4 bombas.

P. aeruginosa tiene una beta lactamasa AmpC (o clase C) cromosómica y su expresión puede ser inducida por la exposición a los beta lactámicos. La inducción de la beta lactamasa AmpC puede provocar la resistencia tanto al agente inductor como a otros beta lactámicos. No todos los beta lactámicos son inductores igualmente eficaces de la beta lactamasa AmpC cromosómica. El imipenem es un inductor conocido, mientras que las cefalosporinas de tercera y cuarta generación son inductores débiles. Además, la transferencia horizontal del integrón que codifica las beta lactamasas de amplio espectro (tipos VEB y GES), que son resistentes a los inhibidores de beta lactamasas como el ácido clavulánico, constituye un fenómeno bien descrito en P. aeruginosa y otras bacterias gramnegativas. En forma similar, las metalobetalactamasas adquiridas (tipos VIM e IMP), que tienen actividad de carbapenemasas, son un problema creciente en el mundo.

Las cepas de P. aeruginosa MR en general muestran diversos mecanismos de resistencia simultáneos. La resistencia adquirida a los beta lactámicos suele ser consecuencia de la desrepresión de la AmpC cromosómica o de la adquisición de un plásmido que codifica beta lactamasas. En general, la resistencia a las fluoroquinolonas se produce por la salida activa y las mutaciones de los blancos antibacterianos (principalmente ADNgirasa y topoisomerasa por vía intravenosa). La resistencia a los carbapenémicos se relaciona sobre todo con la disminución en la expresión de la porina OprD; las bombas de salida y las beta lactamasas cumplen casi siempre un papel secundario, en especial en mediar la resistencia al meropenem.

Tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa

Las estrategias importantes para el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa comprenden las medidas preventivas, la terapia antibiótica empírica inicial apropiada en pacientes con alto riesgo de infección y la dosis adecuada de los antimicrobianos.

Las medidas preventivas incluyen la vigilancia de las infecciones en la UCI e intrahospitalarias para identificar los patógenos endémicos y los MR, las precauciones de aislamiento de contacto para los pacientes con especies bacterianas MR, el lavado de manos o la desinfección con alcohol antes y después del contacto con los pacientes, técnicas estrictamente estériles en la colocación de catéteres venosos centrales, el retiro de catéteres venosos centrales y urinarios cuando ya no se necesiten, evitar la intubación y reintubación cuando sea posible, posición semisentada en los pacientes en asistencia respiratoria mecánica y la evitación de la intubación nasotraqueal y las sondas nasogástricas en favor de la intubación orotraqueal y las sondas orogástricas en los pacientes que reciben asistencia respiratoria mecánica.

Las indicaciones para la terapia empírica antipseudomónica son NI, NAAM y NAR; infecciones adquiridas en la UCI (sobre todo en las de pacientes quemados); sepsis neutropénica como consecuencia de quimioterapia, leucemia aguda o sida y FQ con exacerbaciones agudas de las bronquiectasias (en especial en los casos con colonización previa por P. aeruginosa). Es importante la recolección de cultivos (sangre, secreciones respiratorias, orina, líquido cefalorraquídeo y otros focos) idealmente antes de la administración de antimicrobianos. La terapia antibacteriana no debe demorarse, en particular en los pacientes gravemente enfermos (sepsis grave y shock séptico) y es aconsejable iniciar el tratamiento dentro de la hora. También es importante la evaluación de los pacientes en busca de focos de infección susceptibles de drenaje, desbridamiento o remoción después de la estabilización inicial y la administración de los antibióticos. La terapia antibiótica empírica inicial inadecuada afecta en forma adversa los resultados. Un enfoque adecuado para el tratamiento empírico inicial de las infecciones presuntamente causadas por P. aeruginosa consiste en la terapia con 2 antibióticos antipseudomónicos (para asegurar una cobertura apropiada) y, luego, la descomplejización del tratamiento a un único agente cuando se cuente con los aislamientos bacterianos y los datos de sensibilidad a los fármacos. Los aminoglucósidos no deben usarse como monoterapia para tratar las infecciones por P. aeruginosa. La modificación del régimen empírico inicial debe basarse en la respuesta clínica del paciente y los datos microbiológicos. La estrategia de descomplejización de los tratamientos comprende la disminución en el número o espectro de los antibióticos prescritos y el acortamiento de la duración de la terapia en los casos de infecciones no complicadas, con signos de mejoría clínica.

Para las neumonías intrahospitalarias (NI, NAAM, NAR), las normas elaboradas por la American Thoracic Society y la Infectious Disease Society of America recomiendan que el tratamiento empírico incluya 2 antibióticos con actividad antipseudomónica de diferentes clases (más vancomicina o linezolid para cubrir Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en las neumonías de causa desconocida). Los agentes recomendados son algunos de los siguientes y se administran por vía intravenosa: piperacilina/tazobactam (4.5 g cada 6 horas), cefepima (1-2 g cada 8-12 horas), ceftazidima (2 g cada 8 horas), imipenem/cilastatina (500 mg cada 6 horas o 1 g cada 8 horas), meropenem (1 g cada 8 horas), astreonam (en alérgicos a penicilinas 2 g cada 8 horas) más uno de los siguientes: gentamicina (7 mg/kg 1 vez por día), tobramicina (7 mg/kg 1 vez por día), amikacina (20 mg/kg 1 vez por día), levofloxacina (750 mg 1 vez por día, o también por vía oral), ciprofloxacina (400 mg cada 8 horas o también por vía oral). La duración de la terapia debe limitarse a 7-8 días en caso de respuesta clínica apropiada y arquitectura pulmonar normal.

Los tratamientos eficaces contra P. aeruginosa MR son limitados y requieren el empleo de antibióticos antiguos, como la polimixina B y E (colistina en dosis de 2.5-5 mg/kg/día en 2 a 4 dosis por vía intravenosa con función renal normal), antibióticos contra Pseudomonas administrados por vía inhalatoria (colistina y tobramicina) como terapia adjunta para las neumonías causadas por patógenos MR y antimicrobianos más nuevos, como el doripenem.

La colonización inicial con P. aeruginosa en los pacientes con FQ debe tratarse con antibióticos para reducir el riesgo de infección crónica. El tratamiento debe repetirse en los casos con infecciones recurrentes, aunque los beneficios a largo plazo se desconocen. Los consensos de expertos en FQ recomiendan el uso de antibióticos antipseudomónicos inhalatorios (tobramicina en dosis de 300 mg en nebulizaciones 2 veces por día y colistina 500 000 a 1 millón UI en nebulización 2 veces por día) en ciclos cada 28 días en pacientes crónicamente infectados por P. aeruginosa (cultivos de esputo positivos recurrentes durante 6 meses). Para el tratamiento de las exacerbaciones respiratorias agudas moderadas a graves en la FQ, la mayoría de los especialistas recomiendan el uso de 2 antimicrobianos con actividad frente a P. aeruginosa por vía intravenosa (uno de los siguientes): ceftazidima en dosis de 2 g cada 8 horas, cefepima 2 g cada 8 horas o meropenem 1 g cada 8 horas, más tobramicina 3 mg/kg cada 8 horas.

Especialidad: Bibliografía - Infectología