Es Destacable la Ausencia de Información en Relación con Algunos de los Efectos Adversos de los Corticoides

• AUTOR: Fardet L, Kassar A, Cabane J y Flahault A
• TITULO ORIGINAL: Corticosteroid-Induced Adverse Events in Adults: Frequency, Screening and Prevention
• CITA: Drug Safety 30(10):861-881, 2007

 

Los corticoides son fármacos ampliamente utilizados en pacientes con enfermedades neoplásicas, inmunológicas y alérgicas. Se estima que aproximadamente el 0.2% a 0.5% de la población general ha recibido corticoides durante al menos 3 meses. A pesar de los efectos favorables, estos agentes se asocian con importantes eventos adversos, bien conocidos por los profesionales y por la población.

En los últimos años, numerosos trabajos permitieron comprender mejor el mecanismo de acción de los corticoides; asimismo, se han establecido pautas más específicas para el uso de esta terapia. No obstante, en términos de efectos adversos, todavía no existen datos categóricos. En esta revisión, los autores analizaron la toxicidad asociada con el uso sistémico de corticoides a partir de una búsqueda bibliográfica en bases de datos científicas convencionales.

Efectos adversos clínicos

Redistribución del tejido adiposo

El tratamiento prolongado con corticoides induce un «aspecto cushingoide«, caracterizado por la acumulación de tejido adiposo en la cara, la región cervical y la zona abdominal. Por el contrario, la grasa subcutánea de las extremidades se reduce. La prevalencia de la lipodistrofia inducida por corticoides es de aproximadamente el 15%; sin embargo, otros estudios más recientes sugirieron una frecuencia del 33% a 40% después de 8 a 12 semanas de tratamiento con una dosis promedio de prednisona de 23 mg por día. La terapia prolongada con esteroides (3 meses o más) se asoció con trastornos en la cara en un 32% a 83%. Sin embargo, añaden los autores, no debe olvidarse que la mayoría de los trabajos tuvo un diseño retrospectivo y diferencias metodológicas que complican la interpretación de los resultados. No se sabe con exactitud cuál es la dosis y la duración del tratamiento que se asocian con la aparición de la lipodistrofia. Wassenberg y colaboradores observaron que inclusive la administración de dosis bajas puede acompañarse de síndrome de Cushing. El trastorno se asocia con características del síndrome metabólico.

Hipertensión

La frecuencia de hipertensión inducida por corticoides varía según la duración y la dosis. En un metanálisis de trabajos clínicos controlados, el odds ratio (OR) fue de 2.2. Sato y colaboradores sugirieron que sólo los pacientes tratados con más de 20 mg diarios de prednisona o equivalentes tienen hipertensión. El trastorno aparece poco después de comenzada la terapia, motivo por el cual los pacientes deben ser cuidadosamente controlados. Los mecanismos que influyen en la aparición de hipertensión todavía no se conocen con precisión. Aunque podría atribuirse a la acción mineralocorticoide, algunos grupos mostraron que la hipertensión no se evita con el tratamiento simultáneo con espironolactona. Además, la dexametasona y la prednisolona inducen hipertensión a pesar de su efecto natriurético.

Riesgo cardiovascular

Una amplia investigación reveló que el tratamiento sistémico con corticoides eleva considerablemente el riesgo de enfermedad cardiovascular o de accidente cerebrovascular (OR: 1.25). El riesgo es sustancialmente importante en términos de insuficiencia cardíaca (OR: 2.66) y de isquemia (OR: 1.20). Se constató una relación con la dosis; el riesgo se reduce lentamente luego de la interrupción del tratamiento.

Otro estudio en 68 781 sujetos y 82 202 controles reveló que la exposición a 7.5 mg o más de prednisolona por vía sistémica se acompaña de un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares (OR: 2.56), especialmente de insuficiencia cardíaca (OR: 3.72), de infarto de miocardio (OR: 3.26) y de accidente cerebrovascular isquémico (OR: 1.73). La muerte súbita, en cambio, es extremadamente infrecuente en los pacientes tratados con corticoides.

Osteoporosis

El tratamiento con corticoides incrementa el riesgo de osteoporosis y, por lo tanto, de fracturas. Las mujeres posmenopáusicas tratadas con corticoides tienen un riesgo 4 veces mayor de presentar osteoporosis en comparación con los controles (OR: 4.2). La pérdida ósea depende de la dosis y se observa en sujetos que reciben más de 5 mg por día de prednisona. La pérdida de hueso es mayor en los primeros 6 meses de terapia. En comparación con controles, el riesgo de fracturas de cadera o de columna aumenta 2 y 6 veces, respectivamente, en los pacientes que reciben corticoides. El sexo femenino, la edad avanzada y un índice de masa corporal bajo son factores de riesgo para la aparición de osteoporosis inducida por corticoides.

Antes del inicio de la terapia se recomienda realizar una densitometría, con repeticiones 1 vez por año. Tres metanálisis mostraron que el calcio y la vitamina D reducen el riesgo de osteoporosis asociada con los corticoides. Los bisfosfonatos son útiles en la prevención y en el tratamiento de la osteoporosis. A pesar de ello, se estima que más de la mitad de los pacientes no recibe la prevención adecuada.

Miopatía

Un trabajo de casos y controles reveló que la debilidad muscular es 6.7 veces más frecuente en los pacientes tratados con corticoides. Se observó una relación entre la dosis y la aparición del daño muscular. Las enzimas musculares por lo general no aumentan pero sí la excreción de creatinina. El entrenamiento físico evita y mejora la miopatía inducida por esteroides. El trastorno revierte días a meses después de interrumpido el tratamiento.

Enfermedad péptica

Todavía se discute si la terapia con esteroides eleva el riesgo de complicaciones gastrointestinales altas. Los resultados de 2 amplios metanálisis son discutibles. En un trabajo, el riesgo relativo (RR) de úlcera péptica fue de 2.3 y el de hemorragia gastrointestinal de 1.5. Sin embargo, en el modelo final después del ajuste con otros factores de riesgo, el riesgo dejó de ser estadísticamente significativo. En otra investigación, el riesgo de hemorragia ulcerosa (OR: 1.2), de perforación de la úlcera (OR: 1.0) y de muerte por la patología ulcerosa (OR: 1.0) no fueron diferentes a los valores de los controles. No obstante, los síntomas compatibles con úlcera péptica fueron más frecuentes en los sujetos tratados con corticoides. La incidencia de úlcera péptica aumenta directamente en relación con la dosis y con la duración del tratamiento. El riesgo se eleva de manera considerable en pacientes que reciben simultáneamente antiinflamatorios no esteroides.

Insuficiencia adrenal

La administración de corticoides induce una retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal con inhibición de la producción normal de cortisol. Debido a que el efecto es muy variable de un paciente a otro es muy difícil determinar cuál es la dosis mínima que motiva los cambios atróficos en las glándulas. Las dosis altas de 15 mg a 20 mg por día se asocian con supresión adrenal en el 45% a 100% de los pacientes, incluso cuando el tratamiento dura menos de 30 días. La supresión del eje puede persistir varias semanas. Algunos esteroides sintéticos, entre ellos la betametasona, inducen una supresión adrenal más importante en comparación con otros (prednisolona). La prueba de la corticotropina (250 µg) es útil para detectar la insuficiencia adrenal. La determinación de cortisol en saliva también puede ser de ayuda pero este procedimiento aún no se aplica en la práctica diaria. Todavía no se estableció con precisión cuál es el mejor esquema de reducción de la dosis de corticoides; algunos autores sugieren el reemplazo de la prednisona por hidrocortisona, para reducir el riesgo del síndrome de privación.

Infecciones

La terapia con esteroides se acompaña de menor resistencia a las infecciones, esencialmente por la reducción de la respuesta inflamatoria. El riesgo de infecciones se eleva considerablemente en los pacientes con trastornos neurológicos.

Infecciones bacterianas. En los pacientes tratados con corticoides se incrementa el riesgo de infecciones bacterianas y los síntomas pueden pasar inadvertidos. El riesgo de sepsis bacteriana aumenta (OR: 1.2); en cambio, la asociación entre el tratamiento y la reactivación de la tuberculosis es más discutida. Aun así, un amplio estudio de casos y controles reveló un OR ajustado de 4.9 en comparación con los individuos no expuestos a estos fármacos. La American Thoracic Society propuso en el año 2000 la profilaxis con isoniacida en los pacientes que serán tratados con corticoides durante tiempos prolongados y que presentan una prueba de tuberculina positiva. Posiblemente una dosis de más de 15 mg por día durante 2 a 4 semanas suprima la reactividad a la tuberculina. Los corticoides disminuyen la respuesta inmunológica luego de la inmunización con la vacuna antineumocócica.

Infecciones virales. Los resultados de los estudios que evaluaron el riesgo de varicela grave son contradictorios. Sin embargo, aunque no se dispone de información definitiva para la población adulta, varias comunicaciones refirieron casos graves de la infección en asociación con el tratamiento con esteroides.

Se estima que los adultos en riesgo son los pacientes que recibieron prednisolona en dosis de 40 mg por día durante más de 1 semana, en los 3 meses previos. Las dosis más bajas en combinación con drogas citotóxicas ejercen el mismo efecto. En poblaciones seleccionadas está indicada la administración intramuscular de inmunoglobulina específica o el uso preventivo de aciclovir. La terapia con esteroides se asocia con mayor riesgo de reactivación del virus de hepatitis B y C; la lamivudina, un inhibidor de la transcriptasa reversa, puede impedir la reactivación de la hepatitis B en los pacientes que reciben quimioterapia, con corticoides o sin ellos.

Infecciones micóticas. El tratamiento con esteroides incrementa el riesgo de infecciones por hongos. La aspergilosis invasiva es la infección micótica más frecuente en estos pacientes. Un estudio en 331 pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea mostró que la administración de dosis elevadas de prednisona (0.5 a 1 mg/kg/día) para prevenir la enfermedad de injerto versus huésped es el principal factor de riesgo de infección micótica invasiva.

La aspergilosis invasiva es una infección frecuente en los pacientes con lupus eritematoso sistémico; los esteroides también aumentan el riesgo de candidiasis sistémica por Candida albicans.

Los pacientes que reciben esteroides son más proclives a presentar neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se observó que el 90% de los pacientes con diversas patologías y neumonía por P. jiroveci había recibido corticoides en el mes previo al diagnóstico de la infección. La profilaxis con trimetoprima/sulfametoxazol es útil en los pacientes tratados por períodos prolongados, especialmente en presencia de un recuento de linfocitos T CD4 + de menos de 200 células/µl.

El tratamiento con corticoides se asocia con aumento del riesgo de formas graves de estrongiloidiosis (RR: 2.29). La prevención específica está indicada en individuos que han viajado a zonas endémicas, incluso muchos años antes del tratamiento con corticoides. En este contexto se recomienda el uso de ivermectina por vía oral en dosis de 200 µg/kg por día durante 2 días consecutivos. Otras opciones para pacientes inmunocomprometidos incluyen el albendazol por vía oral en dosis de 400 mg por día durante 3 días o el tiabendazol en dosis de 25 mg/kg 2 veces por día, durante 2 días.

Trastorno del estado de ánimo

Los efectos psiquiátricos de los corticoides son bien conocidos. La psicosis es más frecuente en los pacientes tratados con estos fármacos en comparación con los controles. Se encontró una frecuencia de psicosis, depresión o manía del 5% a 34%. El riesgo de psicosis es mayor en los primeros días o semanas de tratamiento. A su vez, los síntomas psiquiátricos son más comunes en mujeres. La ansiedad y la irritabilidad son otros trastornos frecuentes, y aproximadamente el 50% de los pacientes refiere insomnio. Existe una fuerte relación entre la dosis de corticoides y los trastornos neuropsiquiátricos.

La interrupción del tratamiento también puede motivar depresión, irritabilidad, apatía, insomnio, anorexia y pérdida de la memoria. Estos trastornos pueden persistir varias semanas.

Trastornos oftalmológicos

Los pacientes tratados con corticoides tienen mayor riesgo de presentar cataratas de tipo posterior y subcapsular, una forma de afección relativamente infrecuente en los sujetos no tratados con corticoides. En pacientes asmáticos tratados con corticoides sistémicos se constató una frecuencia promedio de cataratas posteriores o subcapsulares del 9%. El riesgo se eleva en relación directa con la dosis total acumulada, con la duración del tratamiento, la edad y el origen étnico. El tratamiento con dosis bajas también incrementa este riesgo.

La terapia sistémica con corticoides aumenta el riesgo de hipertensión ocular. El OR de glaucoma es de 1.41 y se relaciona directamente con la dosis y con la duración del tratamiento. Los pacientes de más de 40 años, los individuos con diabetes y aquellos con miopía o con antecedentes familiares de glaucoma tienen mayor probabilidad de presentar esta complicación. Por lo general, la presión intraocular vuelve a valores normales cuando se interrumpe el tratamiento.

Trastornos cutáneos y menstruales

La atrofia de la piel es uno de los trastornos más comunes. Otras manifestaciones incluyen el hirsutismo, el acné y la dermatitis perioral que aparecen con una frecuencia del 2% a 73%. La xerosis aparece en aproximadamente el 32% de los individuos tratados. El hirsutismo habitualmente es reversible cuando el tratamiento cesa.

El tratamiento con corticoides también puede inducir amenorrea, dismenorrea o menorragia.

Necrosis aséptica

Por lo general, compromete la cabeza del fémur pero también puede aparecer en la rodilla o en la cabeza humeral. El trastorno puede presentarse durante las primeras semanas de terapia.

Pancreatitis

Puede ser sintomática o asintomática. Se refirieron casos de pancreatitis fatal, en los que posiblemente la evolución tenga que ver con la patología subyacente. Todavía no se conocen los mecanismos por los cuales los corticoides pueden inducir pancreatitis.

Efectos adversos biológicos

Efectos sobre la homeostasis de los electrolitos. Diabetogénesis

Los corticoides ocasionan retención de sodio y de líquidos y depleción de potasio. Estos fármacos promueven un estado de resistencia a la insulina; los pacientes están expuestos a un mayor riesgo de presentar diabetes o hiperglucemia (RR: 2.23). También se asocian con mayor riesgo de diabetes gestacional y con empeoramiento de la glucemia en pacientes con diabetes.

Dislipidemia

Se considera que los corticoides inducen dislipidemia pero la información no es definitiva al respecto. La dosis diaria de prednisona sería el único factor predictivo independiente del aumento de los niveles de colesterol en suero en pacientes sometidos a trasplante. Asimismo, la dosis total acumulada parece ser un fuerte determinante de la concentración de colesterol total y de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, independientemente de la dosis de ciclosporina y de otras variables clínicas.

En cambio, en sujetos no sometidos a trasplante, la relación entre la hiperlipidemia y el tratamiento con corticoides es discutible. Jefferys y colaboradores mostraron que sólo las mujeres con asma o con enfermedades del tejido conectivo, tratadas durante largos períodos con corticoides, tenían un aumento considerable de los niveles de colesterol total y una disminución de la concentración de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. Un trabajo más reciente en sujetos asmáticos tratados con corticoides inhalatorios no mostró ninguna modificación importante en el perfil de lípidos.

Corticoides y embarazo

El tratamiento con corticoides durante la gestación no parece aumentar considerablemente el riesgo de malformaciones congénitas. No obstante, la terapia durante el primer trimestre del embarazo se asoció con mayor riesgo de labio leporino y de paladar hendido.

Conclusiones

Muchos de los efectos adversos adjudicados al tratamiento prolongado con corticoides no han sido evaluados en estudios clínicos de buen diseño. Es posible que la frecuencia de algunas complicaciones se sobrestime o se subestime, una situación con consecuencias médicas, económicas y epidemiológicas considerables, comentan por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología