Es Necesario Contar con Herramientas Adicionales para Evaluar el Perfil de Ocupación de Receptores por Parte de los Antipsicóticos

• AUTOR : Nord M, Farde L
• TITULO ORIGINAL : Antipsychotic Occupancy of Dopamine Receptors in Schizophrenia
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(2):97-103, Abr 2011
• MICRO : El perfil de unión a receptores de un antipsicótico puede estudiarse mediante tomografía de emisión de positrones o tomografía con emisión de fotón simple. El radioligando empleado generalmente es el antagonista dopaminérgico selectivo [11C]-racloprida. Es necesario contar con radioligandos adicionales más selectivos y específicos.

 

Introducción y objetivos

El efecto de los antipsicóticos se encuentra mediado por el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2. De hecho, existe una correlación entre la potencia de los antipsicóticos y su unión a los receptores dopaminérgicos in vitro. No se pudo demostrar una correlación entre el efecto de los antipsicóticos y su unión a otros sistemas de neurotransmisión. El perfil de unión a receptores de una droga puede estudiarse in vivo mediante tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía con emisión de fotón simple (SPECT). El radioligando empleado para el estudio de los receptores D2 mediante PET es el antagonista selectivo [11C]-racloprida.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el mecanismo de acción de los antipsicóticos según la información sobre la ocupación de receptores obtenida en estudios efectuados mediante PET.

Ocupación de receptores dopaminérgicos

Los receptores dopaminérgicos pueden dividirse en dos familias: D1, que incluye los subtipos D1 y D5, y D2, que abarca los subtipos D2, D3 y D4. La metodología de estudio actual no permite distinguir los subtipos de receptores dopaminérgicos incluidos en cada familia. Según lo informado, la mayoría de los antipsicóticos se unen a los receptores D2 y D3 con un nivel similar de afinidad; por lo tanto, no es posible definir si el efecto antipsicótico está mediado por el antagonismo de uno u otro receptor.

De acuerdo con la información disponible, la ocupación de receptores D2 inducida por la administración de dosis terapéuticas de quetiapina es baja, lo que podría vincularse con la baja incidencia de síntomas extrapiramidales asociada con su administración. Por el contrario, la ocupación D2 provocada por el aripiprazol es mayor en comparación con la esperada para su rango terapéutico. A pesar de esto, el riesgo de síntomas extrapiramidales asociado con su empleo es bajo. Este hallazgo se relacionaría con el perfil farmacodinámico de la droga que incluye el agonismo parcial D2.

En estudios recientes se empleó el agonista D3 [11C]-PHNO junto con el [11C]-racloprida con el fin de evaluar la ocupación de los receptores D3 en pacientes esquizofrénicos. Los antipsicóticos evaluados fueron la olanzapina, la quetiapina y la risperidona. Ninguno presentó ocupación de receptores D3, a pesar de su elevada afinidad por éstos observada in vitro.

La clozapina tiene una eficacia terapéutica superior en comparación con otros antipsicóticos, lo cual llevó a suponer que se une a otros receptores más allá de los D2. Por su parte, el antagonismo D4 se propuso como responsable del efecto terapéutico de la clozapina. A diferencia de otros antipsicóticos, esta droga presenta una afinidad superior por los receptores D4 en comparación con los receptores D2 y D3. Hasta el momento no se cuenta con radioligandos adecuados para medir la ocupación de receptores D4. También se propuso que la clozapina se une en mayor medida a los receptores D1 en comparación con otros antipsicóticos, aunque esto no fue estudiado en profundidad. Si bien se sugirió que el efecto antipsicótico se vincula con la ocupación de receptores diferentes de los dopaminérgicos, los estudios efectuados al respecto no permitieron obtener conclusiones al respecto.

Interacción entre la ocupación y el tiempo

La relación entre la ocupación de receptores D2 y la concentración plasmática de las drogas puede representarse como una función hiperbólica. Cuando el nivel de ocupación D2 es elevado, la disminución de esta ocupación sólo puede tener lugar mediante la reducción significativa de la concentración de las drogas. En cambio, cuando el nivel de ocupación es bajo, un cambio mínimo en la concentración del antipsicótico resulta en una variación significativa de la ocupación de receptores.

En diferentes estudios se evaluó si es necesario mantener un nivel elevado de ocupación de receptores D2 durante un determinado período para lograr el efecto antipsicótico. Según los resultados de un estudio, la administración de una dosis de antipsicótico típico por vía oral se asocia con un nivel elevado de ocupación D2 durante el intervalo entre dosis. Lo mismo se verificó ante el estudio de algunos antipsicóticos atípicos. No obstante, también se observó que la prevención de recaídas mediante formulaciones de depósito puede tener lugar ante un nivel moderado de ocupación de receptores al final del intervalo entre dosis. Debe tenerse en cuenta que el nivel requerido de ocupación de receptores para el tratamiento agudo puede diferir en comparación con el nivel de ocupación asociado con la prevención de recaídas. Al respecto se destaca que la ocupación de receptores D2 asociada con la administración de quetiapina es baja hacia el final del intervalo entre dosis. Lo antedicho permite suponer que no es necesario mantener un nivel elevado de ocupación de receptores D2 para el tratamiento de los cuadros agudos.

Lugar de ocupación

Existe interés respecto del estudio de la ocupación de receptores extraestriatales. La información obtenida en estudios realizados en animales de experimentación permite sugerir que la administración de antipsicóticos atípicos puede asociarse con mayor nivel de ocupación de receptores extraestriatales en comparación con la ocupación de receptores en el cuerpo estriado. La baja densidad de receptores en las regiones extraestriatales es una limitación para la utilidad de los radioligandos clásicos como el [11C]-racloprida. Esto suscitó la creación de ligandos con más afinidad por los receptores D2, como el [11C]-FLB457, el [18F]-fallypride y el [123I]-epideprida.

Los resultados de estudios sobre la ocupación de receptores por parte de los antipsicóticos típicos no indicaron diferencias significativas entre las regiones estriatales y extraestriatales. En cuanto a los antipsicóticos atípicos, la información obtenida es heterogénea. Por ejemplo, la clozapina mostró un nivel elevado de ocupación D2 extraestriatal. En cambio, no se observaron diferencias de ocupación de receptores según la región considerada al estudiar la risperidona y la olanzapina. La existencia de limitaciones metodológicas impide obtener conclusiones definitivas al respecto.

La clonación de receptores D2 permitió apreciar que el ADN que lo codifica genera dos tipos de ARNm cuyos productos incluyen las isoformas corta y larga del receptor D2 (D2S y D2L, respectivamente). Mientras que la isoforma D2S se encontraría principalmente en regiones presinápticas, la isoforma D2L sería principalmente postsináptica. De todos modos, no se hallaron diferencias de afinidad de los antipsicóticos según la isoforma considerada.

Consideraciones metodológicas

A pesar de la inclusión de estudios sobre la ocupación de receptores D2 efectuados mediante PET, resulta inadecuado efectuar un metanálisis debido a que existe una variación considerable de densidad de receptores entre los individuos. Además, la metodología de aplicación de la PET puede diferir según los estudios, al igual que los radioligandos empleados, aunque en general se utiliza [11C]-racloprida. Por lo tanto, la realización de un metanálisis sólo parece posible ante la inclusión de los estudios en que se empleó [11C]-racloprida, se aplicó una técnica de PET similar y se contó con información suficiente sobre la densidad de receptores en cada individuo, entre otras cuestiones.

Conclusión

En los estudios sobre la ocupación de receptores D2 por parte de los antipsicóticos efectuados mediante PET se demostró que existe una ventana del 70% al 80% para recomendar la dosis terapéutica óptima. Esto permitió recomendar el empleo de dosis más bajas de antipsicóticos y evitar la aparición innecesaria de efectos adversos. Es necesario contar con radioligandos más específicos y selectivos para obtener resultados concluyentes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología