Es Necesario Contar con Nueva Información para Crear Drogas Antiepilépticas

• TITULO : Es Necesario Contar con Nueva Información para Crear Drogas Antiepilépticas
• AUTOR : Brodie M
• TITULO ORIGINAL : Antiepileptic Drug Therapy the Story so Far
• CITA : Seizure 2010
• MICRO : La aparición de drogas antiepilépticas nuevas aumentó la probabilidad de obtener resultados terapéuticos favorables en caso de epilepsia resistente al tratamiento. No obstante, el pronóstico de la población epiléptica en general no se modificó de manera significativa.

Los primeros antiepilépticos

La aparición del bromuro de potasio, el primer antiepiléptico efectivo, dio comienzo a la era moderna del tratamiento de la epilepsia. Aún en la actualidad, la droga se considera una opción de tercera línea para el tratamiento de los niños con epilepsia. No obstante, la era farmacológica de la terapia antiepiléptica comenzó con el descubrimiento de las propiedades anticonvulsivas del fenobarbital, comercializado en un primer momento como hipnótico. Dicho descubrimiento tuvo lugar cuando el empleo del fármaco con el fin de mejorar el sueño nocturno de los pacientes epilépticos resultó en la desaparición de las crisis al día siguiente. En la actualidad, el fenobarbital es la droga antiepiléptica más prescrita en los países en vías de desarrollo y constituye una opción de primera línea en los países industrializados debido a su bajo costo. La fenitoína fue descubierta en el contexto de investigaciones destinadas a obtener una droga antiepiléptica menos sedativa que el fenobarbital, y aún hoy es el fármaco antiepiléptico más utilizado en Estados Unidos.

La troxidona fue empleada en la década de 1940 para el tratamiento de los pacientes con petit mal. Con posterioridad, se iniciaron investigaciones con el fin de obtener un agente menos tóxico para tratar a estos sujetos. Esto resultó en la autorización del empleo de etosuximida en 1958, droga empleada en la actualidad para tratar a los pacientes con crisis de ausencia. A mediados de la década de 1960 se generalizó la disponibilidad de la carbamazepina, sintetizada en 1953 como alternativa ante el empleo del antipsicótico clorpromazina. Su utilización en pacientes epilépticos recién fue evaluada en 1963 y su autorización para el empleo como anticonvulsivo se obtuvo en 1965. También en 1963 tuvo lugar el descubrimiento de la actividad antiepiléptica del ácido valproico, cuya sal de sodio fue comercializada por primera vez en 1967.

La síntesis de las benzodiazepinas en la década de 1960 fue seguida por el descubrimiento de su utilidad para el tratamiento de los pacientes epilépticos. En 1965 se informó la eficacia del diazepam en caso de estado epiléptico. Seis años después se publicó un estudio sobre la eficacia del lorazepam en dichos casos. En la actualidad, el clobazam es la benzodiazepina más empleada por vía oral para el tratamiento de los pacientes con epilepsia refractaria. Por último, el diazepam por vía rectal o intravenosa, el midazolam por vía bucal e intranasal y el lorazepam intravenoso son fármacos de elección para el tratamiento de los pacientes con crisis reiteradas y estado epileptico convulsivo.

La era moderna

La era moderna de la síntesis de antiepilépticos comenzó en 1975 con la creación del Anticonvulsant Drug Development Programme por parte del National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Esto resultó en la autorización del empleo de numerosas drogas diseñadas para actuar sobre determinados blancos y favorecer la mejoría de pacientes con diferentes tipos de crisis. Muchos de los fármacos creados tienen mecanismos de acción diferentes pero son eficaces en modelos similares de epilepsia. Todos disminuyen la excitabilidad o aumentan la inhibición neuronal mediante diferentes procesos como la modulación de los canales de calcio dependientes de voltaje, de los canales de sodio y de la liberación de neurotransmisores, la potenciación gabaérgica y la inhibición glutamatérgica. Entre dichos agentes se incluye la fenitoína, la carbamazepina, la lamotrigina y la oxcarbazepina.

Dado que las drogas tienen mecanismos de acción diferentes, es posible administrarlas en forma combinada, aunque se discute la racionalidad de dicha estrategia ya que puede resultar en un aumento de los efectos adversos neurológicos. Entre los antiepilépticos de amplio espectro se incluye el felbamato, el topiramato y la zonisamida. Todos se unen a los canales de sodio. La rufinamida es un bloqueante de los canales de sodio con eficacia moderada en pacientes con crisis parciales y eficacia elevada en niños con crisis generalizadas vinculadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Algunos agentes bloquean los canales de calcio e inhiben la despolarización y la liberación de neurotransmisores. Por ejemplo, la etosuximida actúa sobre los canales de calcio tipo T, mientras que el gabapentin y la pregabalina se unen a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje. Esto favorece el efecto de ambas drogas en caso de epilepsia, dolor neuropático y ansiedad. La unión a los canales de calcio activados por voltaje también se vincula con el mecanismo de acción de antiepilépticos de amplio espectro como la lamotrigina, el topiramato, el levetiracetam y la zonisamida. El receptor GABA-A es otro sitio de acción para numerosas drogas antiepilépticas como los barbitúricos, las benzodiazepinas, el valproato de sodio, el vigabatrin o la tiagabina, el felbamato, el topiramato y el levetiracetam.

Muchos antiepilépticos de amplio espectro como el valproato, el felbamato, el topiramato, la zonisamida y la rufinamida tienen más de un mecanismo de acción. Por ejemplo, el felbamato, el topiramato y la zonisamida bloquean a los receptores glutamatérgicos y disminuyen la neurotransmisión excitatoria. En cambio, el levetiracetam se une con la proteína de la vesícula sináptica 2A (SV2A) e inhibe la liberación de diferentes neurotransmisores. En la actualidad se investigan nuevas drogas con diferentes mecanismos de acción.

Respuesta farmacológica

La mayoría de los pacientes con diagnóstico reciente de epilepsia tienen buen pronóstico al recibir la primera droga antiepiléptica gracias a su sensibilidad elevada al tratamiento. Según los resultados de diferentes estudios, la eficacia de este tipo de fármacos con diferentes mecanismos de acción no difiere significativamente. No obstante, las diferencias entre las drogas pueden vincularse con aspectos relacionados con de tolerabilidad. El 10% de los pacientes no responderán al tratamiento y requerirán el agregado de otros fármacos. La probabilidad de éxito terapéutico disminuye progresivamente ante la falta de respuesta, y cerca del 30% de estos pacientes presentarán epilepsia refractaria. De acuerdo con la definición propuesta por la International League Against Epilepsy, la epilepsia resistente al tratamiento se caracteriza por la falta de respuesta ante dos intentos terapéuticos adecuados. En estos casos tendría lugar un fenómeno multifactorial del cual participan factores genéticos y adquiridos.

La eficacia de las drogas antiepilépticas requiere el cumplimiento de ciertos requisitos farmacodinámicos como la unión a un sitio de acción y la inducción de un determinado efecto. Además, la droga debe alcanzar dicho sitio en una concentración suficiente. Entre los mecanismos epileptogénicos propuestos hasta el momento se destacan las respuestas autoinmunes e inflamatorias, la generación de anticuerpos contra los canales iónicos involucrados en la excitabilidad neuronal, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Dichos mecanismos son blancos terapéuticos posibles para la creación de drogas nuevas.

Politerapia racional

En caso de epilepsia refractaria, resulta coherente el empleo de drogas con mecanismos de acción diferentes. Entre las opciones terapéuticas utilizadas se incluye la combinación de un bloqueante de los canales de sodio con una droga gabaérgica o con un mecanismo de acción múltiple. La sinergia entre el ácido valproico y la lamotrigina en pacientes con crisis parciales y generalizadas fue documentado en diferentes estudios. También se recomendó la combinación de ácido valproico y etosuximida en pacientes con crisis de ausencia, de fenobarbital y fenitoína en caso de crisis generalizadas tónico-clónicas y de vigabatrin y tiagabina en pacientes con diferentes tipos de crisis. No obstante, la información sobre estas últimas recomendaciones es limitada.

Pronóstico

La introducción de drogas antiepilépticas nuevas aumentó la probabilidad de obtener resultados terapéuticos favorables en caso de epilepsia resistente al tratamiento. No obstante, el pronóstico de la población epiléptica en general no se modificó de manera significativa. Debe considerarse que la situación es algo más alentadora para los niños con epilepsias focalizadas e idiopáticas. El aumento de la cantidad de combinaciones posibles de fármacos antiepilépticos representó un avance moderado para el tratamiento de los pacientes epilépticos adultos. Puede sugerirse que el progreso vinculado con la mejoría de la calidad de vida de los pacientes con epilepsia resistente al tratamiento es lento pero mayor en comparación con lo observado hace una década.

Conclusión

La creación de nuevas drogas antiepilépticas no se asoció con una incidencia significativa de éxito terapéutico en pacientes con epilepsia refractaria. Esto se observó a pesar de la obtención de resultados favorables en modelos de epilepsia efectuados en animales de experimentación. Un obstáculo para la creación de drogas más eficaces es la falta de información sobre la epileptogénesis. Es necesario contar con estrategias terapéuticas elaboradas sobre la bases neurobiológicas de la farmacorresistencia. Esto permitirá remplazar el empirismo por un abordaje más científico y adecuado a cada paciente. Asimismo, resultaría útil contar con agentes que además de prevenir las crisis actúen sobre los procesos vinculados con la epileptogénesis y lograr una definición genotípica y fenotípica más adecuada de los síndromes epilépticos con el fin de crear nuevas estrategias terapéuticas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología