Esclerosis Múltiple Recurrente: Eficacia y Seguridad de la Teriflunomida

• TITULO : Esclerosis Múltiple Recurrente: Eficacia y Seguridad de la Teriflunomida
• AUTOR : Chan A, de Seze J, Comabella M
• TITULO ORIGINAL : Teriflunomide in Patients With Relapsing-Remitting Forms of Multiple Sclerosis
• CITA : CNS Drugs 30(1): 41-51, Ene 2016
• MICRO : El tratamiento con 14 mg/día de teriflunomida en pacientes en etapas tempranas de la esclerosis múltiple recurrente reduce de forma eficaz y significativa la tasa de recurrencia anual, el número y el volumen de las lesiones cerebrales y la propensión a experimentar discapacidad derivada de la progresión de la enfermedad, con efectos adversos en un porcentaje reducido de pacientes.

Introducción

La teriflunomida, en dosis diarias de 14 mg, se utiliza como segunda línea de tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR), ya que actúa sobre los linfocitos en proliferación, inhibiendo en forma específica y reversible la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), necesaria para la síntesis de pirimidina. Con esta inhibición disminuyen los niveles de pirimidina, necesaria en la proliferación de los linfocitos T y B activados y, por ende, en el control de la cascada inflamatoria en el sistema nervioso central, lo que reduce el número de estos linfocitos. La modulación del sistema inmunitario puede ser contraproducente cuando, con una terapia determinada, se provoca inmunosupresión. En este sentido, la teriflunomida promueve el estado quiescente del linfocito en forma reversible, sin afectar la viabilidad celular. De esta forma, estos linfocitos forman parte del reservorio del sistema inmunitario y pueden ser activados en los casos en que se induce la respuesta inmune; por ejemplo, luego de la aplicación de la vacuna contra la influenza en pacientes con esclerosis múltiple recurrente (EMR). No se han observado efectos citotóxicos provocados por la teriflunomida.

El fingolimod se utiliza en pacientes tratados con una terapia modificadora de la enfermedad, pese a lo cual no logran un control adecuado del cuadro, y en quienes presentan una agudización del cuadro clínico o progresión acelerada del trastorno.

El objetivo de la presente revisión fue establecer la eficacia y la seguridad de la utilización de la teriflunomida en pacientes con EMRR, para determinar las pautas en el contexto de las recomendaciones de EU SmPC (European Union Summary of Product Characteristics) para el tratamiento clínico de esta enfermedad.

Eficacia y seguridad de la utilización de la teriflunomida

Los estudios previos acerca de la utilización del fármaco en ensayos clínicos en fase III, como TEMSO, TOWER, TOPIC y TENERE, permitieron evaluar la administración por vía oral de dosis diarias de 14 mg en pacientes con EMR, respecto de la utilización de placebo (control). De esta forma, se estableció que la teriflunomida fue eficaz en disminuir significativamente la tasa de recurrencia anual en un 31.5% (p < 0.001) y 36% (p<0.0001) en los ensayos TEMSO y TOWER, respectivamente. Asimismo, en el ensayo TOPIC, que incluyó pacientes con un primer episodio de desmielinización, se determinó que, con dicha dosis, se logró disminuir en un 35% (p = 0.0003) y 43% (p = 0087) la propensión a experimentar una recaída y una segunda recaída, respectivamente. También se consideró la aparición de lesiones adicionales observadas en las imágenes por resonancia magnética (IRM). En este sentido, el ensayo TEMSO demostró, mediante IRM, que el fármaco permitió, asimismo, reducir el volumen total de la lesión en un 67% (p < 0.001) en la semana 108 de su utilización, el promedio de lesiones realzadas con gadolinio, en una proporción de 0.8 respecto de placebo (p < 0.0001), y el número de lesiones activas detectadas por ecografía en un 69% (p < 0.0001). Además, la propensión a experimentar discapacidad por la progresión de la enfermedad se redujo en un 30% (p < 0.05) y 32% (p < 0.05) con el tratamiento en el estudio TEMSO (108 semanas) y en el ensayo TOWER (3 meses), respectivamente. Al comparar los efectos de este fármaco y el interferón (IFN) beta-1a por vía subcutánea, en el ensayo TENERE no se observaron diferencias significativas en cuanto a la recurrencia o la remisión de la enfermedad en 48 semanas. No obstante, los pacientes experimentaron menor fatiga y mayor satisfacción con la terapia con teriflunomida. Con respecto a la seguridad en la utilización de la teriflunomida, se observó que los efectos adversos fueron leves o moderados (diarrea, náuseas y alopecia en > 10% de pacientes) y, en forma excepcional, condujeron a la interrupción del tratamiento. Si bien el aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) fue moderado, < 3 veces el límite superior normal (LSN), se observó en mayor proporción de pacientes (49.6%) tratados con el fármaco, respecto del grupo control (29.5%). Los valores de ALT que superaron 3 veces el LSN se observaron dentro de los 6 primeros meses del inicio de la terapia (en ambos grupos) y fueron revertidos en un alto porcentaje por la interrupción del tratamiento.

La teriflunomida provocó una disminución < 15% en los niveles normales de leucocitos, en particular de neutrófilos, en las 6 semanas siguientes al inicio del tratamiento; no obstante, no se observó una reducción adicional luego del período mencionado. No se detectó mayor frecuencia de infecciones en relación con la teriflunomida. La incidencia de polineuropatías y mononeuropatías (síndrome de túnel carpiano) fue mayor en los pacientes que utilizaban el fármaco; así, las neuropatías periféricas se presentaron en un 1.4% (13 de 1002) y 0.4% (4 de 997) de los pacientes luego del tratamiento con teriflunomida o placebo, respectivamente. A nivel de sistema circulatorio, el fármaco indujo un aumento > 140 mm Hg de la presión arterial sistólica en un 19.9% de los pacientes, respecto del 15.5% del grupo control, y > 160 mm Hg en el 3.8% de los sujetos respecto del 2% del grupo control. Asimismo, la presión arterial diastólica llegó a valores superiores a 90 mm Hg en el 21.4% y 13.6% de los pacientes que utilizaban el fármaco y el grupo control, respectivamente.

Pautas en el tratamiento con teriflunomida y contraindicaciones para su utilización

El profesional de la salud debe realizar evaluaciones periódicas en los pacientes respecto de la factibilidad de la utilización de la teriflunomida en cada caso, la eficacia de la terapia y la probabilidad de observar efectos adversos en ciertos cuadros clínicos. De esta forma, de acuerdo con lo establecido en los ensayos clínicos antes mencionados, al inicio del tratamiento se debe evaluar la relación ALT/SGPT (transaminasa glutámicopirúvica en suero), el recuento de leucocitos, la presión arterial y el funcionamiento hepático, dado que el fármaco puede incrementar los niveles de enzimas hepáticas y deben evitarse en cuadros de deterioro hepático grave. Asimismo, no debe administrarse en mujeres embarazadas o en período de lactancia y en cuadros clínicos de infecciones activas hasta que estas sean erradicadas. El seguimiento resulta fundamental para la eficacia de la terapia; las enzimas hepáticas deben controlarse cada 2 semanas durante los primeros 6 meses y luego cada 8 semanas. Si la relación ALT/SGPT aumenta 2 a 3 veces el LNS el control deberá ser semanal, y ante síntomas de lesión hepática deberá interrumpirse. Si bien se ha demostrado que la inmunización con vacunas con virus inactivado es segura, no deben aplicarse vacunas con virus atenuado, dado que pueden provocar una infección en pacientes con esclerosis múltiple. La teriflunomida está contraindicada en embarazadas, por los posibles efectos teratogénicos que este fármaco pueda provocar. Se ha observado que el fármaco produce estos efectos e, incluso, provoca la muerte del embrión cuando se administra en ratas hembras. Asimismo, disminuye el número de espermatozoides, sin afectar la fertilidad en las ratas. De este modo, si bien no se cuenta con información en seres humanos, se evita la utilización de teriflunomida en embarazadas y en mujeres en edad fértil y que no utilicen un método anticonceptivo confiable. En caso de embarazo, se interrumpe el tratamiento con el fármaco y se aplica el procedimiento de eliminación acelerada del organismo (el mismo procedimiento es aconsejable para las personas que quieran ser padres). Este accionar también se aplica en caso de detectarse reacciones graves generalizadas de la piel (síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica), infecciones graves, trastornos hematológicos, neuropatías periféricas, toxicidad o sobredosis clínica o hipoproteinemia grave (debida a síndrome nefrótico). En este sentido, se desaconseja la utilización del fármaco en pacientes con cuadros clínicos de hipoproteinemia, debido a que la teriflunomida está unida en un 99% a proteínas plasmáticas. Su vida media es de 19 días (luego de la administración de dosis consecutivas de 14 mg) y alcanza una concentración constante en un período aproximado de 100 días. Debido a que la reacción enzimática predominante en la metabolización del fármaco es la hidrólisis, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal leve, moderado o grave (que no reciben diálisis) o hepático leve o moderado. La eliminación plasmátical del fármaco es muy lenta (lleva alrededor de 8 meses lograr concentraciones plasmáticas menores de 0.02 mg/l). En los casos en los cuales la eliminación acelerada es necesaria, se utilizan 3 dosis diarias de 4 g u 8 g de colestiramina (procedimiento más rápido) o 2 dosis diarias de 50 g de carbón activado en polvo por 11 días; así, se logra una reducción del 98% del fármaco en plasma. Al aplicarse los procedimientos de eliminación, los métodos anticonceptivos hormonales deben reemplazarse por otros alternativos, ya que los compuestos utilizados en este procedimiento pueden reducir la absorción del estrógeno y la progesterona.

Interacciones de la teriflunomida con otros agentes terapéuticos

Para evitar las interacciones de la teriflunomida con el natalizumab, que posee actividad biológica de larga duración, la terapia se inicia con el primero en períodos que excedan los 2 a 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con natalizumab. Si se administró una terapia previa de fingolimod, la teriflunomida puede comenzar a utilizarse luego de 2 meses de la interrupción del primero, ya que el conteo de linfocitos se normaliza en un período de 1 a 2 meses y el fármaco se elimina en su totalidad luego de 6 semanas. El cambio de tratamiento con IFN-beta o acetato de glatiramer a teriflunomida no requiere intervalo sin tratamiento, ya que no se detectaron alteraciones asociadas con su utilización. La coadministración de teriflunomida con inductores del sistema enzimático citocromo P450 debe estudiarse en cada caso, ya que el fármaco puede resultar menos eficaz (menor exposición al fármaco). La teriflunomida no se metaboliza por el citocromo P450, lo que limita la posibilidad de interacciones farmacológicas.

Conclusión

La teriflunomida, en dosis diarias de 14 mg, es eficaz y segura para el tratamiento de los pacientes en etapas tempranas de la EMR. Se aconseja la evaluación clínica periódica y el seguimiento de las pautas establecidas en caso de la presencia de cuadros clínicos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología