Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente: Eficacia del Fingolimod respecto de las Terapias BRACE

• TITULO : Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente: Eficacia del Fingolimod respecto de las Terapias BRACE
• AUTOR : Alsop J, Medin J, Ziemssen T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Two Studies in One: A Propensity-Score-Matched Comparison of Fingolimod versus Interferons and Glatiramer Acetate Using Real-World Data from the Independent German Studies, PANGAEA and PEARL
• CITA : PLos One 12(5):1-15, May 2017
• MICRO : El fingolimod exhibe una eficacia superior en controlar la sintomatología de la esclerosis múltiple recurrente-remitente, respecto de las terapias BRACE, ya que permite una mayor prevención y reducción de la incidencia de recaídas y de discapacidad, y mejora en el estado clínico del paciente.

Introducción

El fingolimod es un fármaco de comprobada eficacia en el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR), en pacientes que experimentan un cuadro refractario a las estrategias terapéuticas convencionales, comprendidas en las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés), en particular, aquellas que constituyen los tratamientos BRACE (Betaseron®, Rebif®, Avonex®, Copaxone®, Extavia®), una sigla que se refiere a los nombres comerciales del acetato de glatiramer e interferón-beta (IFN beta). Asimismo, el fingolimod es la estrategia elegida en cuadros resistentes a la administración oral de dimetilfumarato, teriflunomida o natalizumab, o caracterizados por una manifestación exacerbada de la enfermedad. En este sentido, la EMRR presenta períodos en los que se producen lesiones inflamatorias focales en el cerebro, asociados a recaídas, seguidos de intervalos de remisión, asintomáticos.

La EMRR es experimentada por el 80% al 85% de individuos que presentan EM (2.3 millones de personas a nivel mundial) y su rasgo distintivo es la degeneración progresiva del tejido nervioso. Es importante destacar que la discapacidad física y la pérdida de habilidades cognitivas son provocadas por las lesiones de distribución difusa, no asociadas a síntomas específicos, las cuales se presentan en primera instancia y se mantienen en el transcurso de la enfermedad (producen la disminución del volumen cerebral), y por las lesiones focales que no han sido reparadas en forma debida. Si bien un paciente en el inicio de la EMRR experimenta en promedio una recaída por año, los ataques reducen su incidencia con el desarrollo de la enfermedad. En este sentido, se ha demostrado que la administración oral de fingolimod permite disminuir, en forma significativa, la incidencia de recaídas, respecto del IFN beta-1a, así como las lesiones de distribución difusa y focal. Por ello, fueron diseñados 2 estudios observacionales, prospectivos e independientes, destinados a la evaluación de la eficacia y seguridad del fingolimod y las terapias BRACE, en el tratamiento a largo plazo, de pacientes que experimentan EMRR. De esta forma, el objetivo del presente trabajo fue evaluar las mejoras en la sintomatología obtenidas con la utilización del fingolimod y las terapias BRACE, respectivamente, en los estudios PANGAEA (Post-authorization Non-interventional German Safety Study of Gilenya® [duración 5 años]) y PEARL (Prospective Pharmacoeconomic Cohort Evaluation [duración 2 años]).

Métodos

La población evaluada comprendió a pacientes con EMRR (≥ 1 recaída en el año previo al inicio del ensayo) que se encontraban en tratamiento con dosis diarias de 0.5 mg de fingolimod (elegidos en los dos años previos al comienzo del estudio PANGAEA) o bajo las terapias BRACE, durante un mínimo de 1 mes, antes del período de selección para formar parte del estudio PEARL. Dichos pacientes debían expresar su conformidad de participar en el estudio y haber registrado con exactitud el número de recaídas en el año previo a su selección. Asimismo, los individuos del estudio PANGAEA que hubieran sido evaluados previamente en el estudio PEARL, fueron excluidos del análisis.

Las variables evaluadas en el estudio PANGAEA y PEARL fueron: la progresión y disminución de la discapacidad mediante el aumento (CDP [confirmed disability progression]) o reducción (CDI [confirmed disability improvement]), en forma respectiva, de los valores de la escala EDSS (Expanded Disability Status Scale), a 3 y 6 meses de iniciado el tratamiento. Los pacientes debían presentar un puntaje inicial de EDSS, antes del comienzo de la terapia, de 0, 1- 5 o ≥ 5.5 y, en ellos, se confirmaba un aumento de la discapacidad, si los valores se incrementaban, luego de los primeros 3 meses, en 1.5, 1 o 0.5 puntos, respectivamente (los intervalos de 3 meses se encontraban representados por un mínimo de 76 días con una variabilidad de ± 14 días en la realización del control médico). Por otra parte, en la valoración de la CDI, los pacientes debían presentar una reducción ≥ 1 punto en el valor de EDSS, en forma independiente al valor inicial.

Las recaídas observadas en un intervalo inferior a 28 días fueron consideradas como un único episodio. Se evaluó, asimismo, en el inicio del tratamiento y luego de 12, 18 y 24 meses, la gravedad del cuadro clínico mediante la escala CGI (Clinical Global Impressions).

En el análisis estadístico se aplicaron la técnica de pareamiento por puntaje de propensión, los modelos de Kaplan-Meier y Cox (hazard ratios [HR]), la prueba exacta de Fisher y de Jonckheere-Terpstra. Asimismo, se estimó la tasa anual de recaídas (ARR, por su sigla en inglés) con un intervalo de confianza (IC) del 95% (ARR ratio: relación entre valores observados en pacientes bajo tratamiento con fingolimod y terapias BRACE). En particular, los puntajes de propensión fueron determinados mediante la estimación de la probabilidad de participar en el estudio PAGAEA respecto de PEARL, en relación con los indicadores considerados en el inicio del tratamiento, como la edad y el género del paciente, su puntaje de EDSS, la utilización previa de terapias BRACE, el período desde el diagnóstico de la enfermedad y el número de recaídas en el año previo.

Resultados

Mediante la aplicación del pareamiento por puntaje de propensión, se determinó el número de pacientes cuya respuesta se evaluaría en cada estudio (n = 1287 y n = 429, en los ensayos PANGAEA y PEARL, respectivamente).

El fingolimod exhibió una mayor eficacia en disminuir la incidencia de recaídas, respecto de las terapias BRACE, ya que permitió una reducción anual adicional del 48% (ARR ratio: 0.52 [0.43-0.61], p < 0.001). En concordancia, el fingolimod, a diferencia de las terapias BRACE, logró reducir en un 37% y 47% adicional la propensión a presentar CDP luego de 3 (HR: 0.63 [0.48-0.83], p < 0.001) y 6 (HR: 0.53 [0.39-0.74], p < 0.001) meses de tratamiento, respectivamente. Asimismo, en dichos períodos, se logró prevenir las recaídas y la CDP en un mayor porcentaje de pacientes, en el ensayo PANGAEA, respecto del estudio PEARL, en forma respectiva: 65.7% y 38.7% (luego de 3 meses) y 68.2% y 39.2% (luego de 6 meses) (diferencia significativa en ambos períodos [p < 0.001]). En concordancia, el fingolimod disminuyó, de manera significativa (p < 0.001), la discapacidad en un 175%, respecto de las terapias BRACE, luego de 3 meses (HR: 2.75 [1.82-4.15]), y en un 126%, luego de 6 meses (HR: 2.26 [1.45-3.53]). Por otra parte, el número de días que los pacientes debieron ausentarse de su trabajo por motivo de enfermedad, en los 3 meses previos al control médico, fue mayor en el grupo bajo las terapias BRACE. En este sentido, los individuos que utilizaban fingolimod fueron menos proclives a perder días de trabajo por su afección, es decir, un 62.4% no debió ausentarse por estas razones, respecto del 44.6%, en el grupo PEARL (p = 0.0005). Cabe destacar que dichas observaciones concuerdan con el mayor porcentaje de pacientes (p < 0.0001), en tratamiento con fingolimod (28.2%), que experimentaron una mejora en el estado clínico, determinado por los menores puntajes en la escala CGI, en comparación con los valores iniciales, respecto de aquellos en el estudio PEARL (15.2%). Asimismo, se observó dicha diferencia significativa en la proporción de pacientes que presentaron un deterioro en su estado de salud (16.4% y 30.4%, en el ensayo PANGAEA y PEARL, respectivamente).

Discusión

El fingolimod permitió una reducción adicional de un 48% en la ARR, un 37% y 47% en la propensión a experimentar discapacidad, luego de 3 y 6 meses de tratamiento, respectivamente, y un aumento en la probabilidad de mejora de 175% y 126% en la discapacidad, evaluada en los períodos respectivos de 3 y 6 meses, en comparación con las terapias BRACE. En concordancia, los pacientes que utilizaban fingolimod fueron más proclives a presentar una mejora en su estado clínico y se registró menor probabilidad de ausencia en el lugar de trabajo, respecto de los individuos del grupo BRACE. Las observaciones realizadas en el presente análisis concuerdan con estudios previos que establecen que el fingolimod logra una mayor reducción de la ARR (50% en contraste con el IFN beta [estudio TRANSFORMS]), de la propensión por experimentar discapacidad (47% luego de 3 meses [estudio MSBase]) y de la discapacidad (estudios TRANSFORMS y FREEDOMS), respecto de las terapias BRACE.

Conclusión

El fingolimod presenta mayor eficacia en controlar la sintomatología de la EMRR, respecto de las terapias BRACE, ya que mejora de manera significativa el estado clínico del paciente, reduce la incidencia de recaídas y su discapacidad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología