Especificidad de Clase Respecto de las Drogas Cardiovasculares: Betabloqueantes

• AUTOR : Reiter M
• TITULO ORIGINAL : Incremento Diurno de la Presión Arterial = [Cardiovascular Drug Class Specificity: b -Blockers]
• CITA : Progress in Cardiovascular Diseases 47(1):11-33, Jul 2004
• MICRO : Si bien los diferentes betabloqueantes tienen indicaciones clínicas específicas, el carvedilol reduce tanto la mortalidad posinfarto en presencia de disfunción ventricular como en la insuficiencia cardíaca.

Introducción

Las drogas bloqueantes de los receptores betaadrenérgicos son inhibidores competitivos de la unión de catecolaminas al receptor. Los betabloqueantes disponibles difieren respecto de sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Los betabloqueantes abarcan drogas con diferente selectividad por receptores adrenérgicos. Es importante comprender estas diferencias para elegir la droga apropiada para cada paciente en particular.

Agonistas adrenérgicos

Los receptores adrenérgicos comprenden dos subtipos: alfaadrenérgicos y betaadrenérgicos.

Los receptores b 1 se encuentran en el corazón, los b 2 en el corazón, en el músculo liso vascular (vasodilatación) y bronquios, entre otros. La estimulación b 1 y b 2 incrementa la contractilidad miocárdica. Los receptores b 1 son estimulados por norepinefrina y los b 2 por epinefrina circulante. Los receptores postsinápticos a 1 y a 2 provocan vasoconstricción. Los a 2 responden más a catecolaminas circulantes y también se localizan presinápticamente e inhiben la liberación de norepinefrina. Los receptores a promueven el crecimiento en el corazón humano.

Antagonistas b

El propranolol, un bloqueante no selectivo b 1 y b 2, fue el primer agente sintetizado y fue introducido como antianginoso en 1968. En los ’70 se desarrollaron betabloqueantes con antagonismo selectivo b 1, con el objetivo de reducir los efectos colaterales periféricos y pulmonares. En los ’80 se introdujeron betabloqueantes con propiedades vasodilatadoras para tratar la hipertensión. El labetalol, con propiedades alfabloqueantes fue el primero de estos agentes de tercera generación.

Algunos betabloqueantes, al ocupar el sitio de unión al receptor, provocan activación parcial de éste, propiedad conocida como actividad simpática intrínseca (ASI).

La mayoría de los efectos terapéuticos importantes de los betabloqueantes son cardiovasculares: disminuyen la frecuencia cardíaca y la contractilidad miocárdica. Su administración a corto plazo reduce el gasto cardíaco. Con el bloqueo no selectivo aumenta la resistencia periférica por bloqueo b 2 vascular. Con el uso a largo plazo, la resistencia periférica retorna a sus valores iniciales.

Los betabloqueantes tienden a incrementar el consumo miocárdico de oxígeno debido al aumento de la presión y el volumen de fin de diástole, pero como también reducen los efectos de las catecolaminas sobre los determinantes del oxígeno, el efecto neto es una mejoría de la relación entre el aporte de oxígeno y la demanda.

Estas drogas disminuyen la frecuencia, especialmente cuando predomina el control simpático del corazón, como ocurre durante el ejercicio. También reducen la frecuencia de despolarización espontánea de marcapasos ectópicos, disminuyen la conducción en el nodo sinusal y auriculoventricular (AV) e incrementan el período refractario del nodo AV.

Los betabloqueantes reducen la conversión de prorrenina a renina y así inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), un importante mecanismo fisiopatológico del remodelado y tienen efecto sinérgico con los inhibidores de la enzima convertidora.

Los agentes no selectivos, debido al bloqueo de receptores b 2, pueden provocar broncoconstricción en pacientes con enfermedad reactiva de las vías aéreas.

Selectividad

La selectividad por un receptor no es absoluta, sino relativa a la dosis. El carvedilol es un bloqueante b 1 en bajas dosis (6.25 mg, dos veces por día), pero se vuelve no selectivo en mayores dosis (25 mg, 2 vecesal día).

El rendimiento durante el ejercicio puede deteriorarse en menor medida con bloqueantes b 1, ya que el bloqueo b 2 impide el incremento del flujo sanguíneo al músculo esquelético activo durante el ejercicio submáximo. Aunque los agentes selectivos b 1 tienen menor probabilidad de incrementar la resistencia de las vías aéreas, deberían utilizarse con cautela en este contexto.

Betabloqueantes vasodilatadores y bloqueo a

El interés por los betabloqueantes vasodilatadores deriva de su uso para la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Tanto el labetalol como el carvedilol son vasodilatadores debido al bloqueo a . El labetalol tiene afinidad similar por receptores a 1 y b 1. El carvedilol es 3 veces más selectivo para receptores b 1 que para receptores a 1.

El bucindolol puede antagonizar las respuestas vasoconstrictoras mediadas por a 1, lo que puede explicar sus efectos vasodilatadores, sumado a un efecto vasodilatador directo.

Actividad simpática intrínseca

El agonismo parcial de ciertos betabloqueantes se conoce como ASI. Estos agentes causan activación leve del receptor b , pero previenen la activación adicional en presencia de catecolaminas. Una desventaja de las drogas con ASI es que los beneficios sobre la mortalidad posinfarto observados con betabloqueantes o en pacientes con ICC pueden ser escasos o nulos. El propranolol, metoprolol, timolol, atenolol, carvedilol y bisoprolol carecen de ASI.

Farmacocinética

Los agentes con metabolismo hepático (propranolol, metoprolol) suelen ser liposolubles y tener biodisponibilidad variable con corta vida media, y requerir administración más frecuente.

Las drogas excretadas sin modificación por riñón (nadolol) tienden a ser hidrosolubles y de mayor vida media.

El grado de liposolubilidad influye en el metabolismo y el grado de penetración del betabloqueante en el sistema nervioso central (SNC). Los efectos de estas drogas sobre el SNC incluyen letargia, cambios del estado mental, temblor, migraña. Los efectos sobre el SNC también han sido implicados en las propiedades antiarrítmicas.

Otras propiedades

El carvedilol tiene propiedades antioxidantes y antiproliferativas, cuyo beneficio clínico no ha sido determinado.

Efectos adversos

Los efectos adversos comunes incluyen fatiga general y letargo, anorexia, náuseas, diarrea, extremidades frías, bradicardia, broncoconstricción (menos frecuente con agentes selectivos, con ASI y alfabloqueantes). La precipitación de la ICC puede darse en caso de disfunción ventricular subyacente. Pueden observarse manifestaciones vasculares periféricas, como la exacerbación del síndrome de Raynaud. La depresión, el insomnio o los sueños vívidos pueden constituir efectos colaterales sobre el SNC. Puede presentarse disfunción sexual. La interrupción abrupta del propranolol puede precipitar arritmias, infarto o puede exacerbar la angina.

Estas drogas también tienen efectos metabólicos. Las catecolaminas promueven la glucogenólisis, movilizan glucosa en respuesta a la hipoglucemia y activan la lipasa hormonosensible en adipocitos. El bloqueo b atenúa la activación del metabolismo de la glucosa inducido por catecolaminas y la liberación de ácidos grasos libres. Los agentes no selectivos pueden afectar la respuesta hiperglucémica en respuesta al ejercicio o a la insulina y la recuperación de la hipoglucemia en diabéticos. Los betabloqueantes pueden enmascarar la taquicardia asociada con la hipoglucemia. Los agentes no selectivos aumentan los triglicéridos. Los agentes con ASI y los betabloqueantes con propiedades alfabloqueantes pueden reducir el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) e incrementar el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

Agentes específicos

El atenolol es un agente b 1-selectivo indicado para la hipertensión y el angor. En tanto que el carvedilol es un betabloqueante no selectivo y alfabloqueante, que se suele administrar 2 veces por día y que se indica para la hipertensión, luego del infarto (en pacientes con fracción de eyección del 40% o menos) y en ICC. Además, parece no reducir la sensibilidad a la insulina o empeorar el perfil lipídico.

Datos clínicos e indicaciones

Muchos estudios clínicos demostraron que los betabloqueantes son efectivos antianginosos, que reducen el número de episodios, incrementan la tolerancia al ejercicio y reducen la necesidad de nitroglicerina. Los mecanismos antiisquémicos incluyen reducción de la frecuencia cardíaca, inotropismo y velocidad máxima de acortamiento muscular, lo que disminuye la demanda miocárdica de oxígeno.

También se observó reducción de la mortalidad cardiovascular y total y del infarto no fatal con betabloqueantes. El estudio b -Blocker Heart Attack (BHAT), que investigó el propranolol, y el Norwegian Multicentre Study, timolol, mostraron beneficio en la mortalidad posinfarto. Los agentes no selectivos sin ASI son los más apropiados luego del infarto. Existe evidencia de beneficio en la mortalidad posinfarto con propranolol, timolol, metoprolol y carvedilol, este último en presencia de disfunción ventricular izquierda (estudio CAPRICORN).

Los betabloqueantes son beneficiosos para la ICC ya que bloquean la activación adrenérgica crónica que puede conducir a daño celular y remodelado ventricular. Mejoran la función ventricular, los síntomas y las internaciones, revierten el remodelado patológico y reducen la mortalidad. Los agentes no selectivos como metoprolol y bisoprolol y los selectivos como carvedilol demostraron beneficios en la mortalidad.

Los efectos sobre el nodo AV apoyan la indicación de betabloqueantes como antiarrítmicos para reducir la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular, o en taquicardias supraventriculares, y reducen en 15% la fibrilación ventricular temprana posinfarto y la incidencia de muerte súbita en pacientes con ICC.

Además, reducen la presión arterial en pacientes hipertensos y pueden considerarse como agentes de primera línea en ciertas condiciones de riesgo como luego del infarto, enfermedad coronaria e ICC.

Conclusiones

Relativamente pocos betabloqueantes demostraron beneficio en cuanto a la mortalidad, pero existe superposición entre agentes que reducen la mortalidad posinfarto (propranolol, timolol, metoprolol y carvedilol) y aquellos con beneficio en ICC (metoprolol de liberación prolongada, bisoprolol y carvedilol). Estos betabloqueantes carecen de ASI. Un componente de su beneficio sobre la mortalidad se relaciona con la disminución de la muerte súbita. Una ventaja del bloqueo alfa y de la selectividad es una mejor tolerancia hemodinámica en pacientes con ICC.

 

Especialidad: Bibliografía