Establecen Diferencias Clínicamente Relevantes en la Movilidad de Pacientes con Contractura de Dupuytren

• AUTOR : Witthaut J, Kuiper S, Bushmakin A, Graverand-Gastineau M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Determining Clinically Important Changes in Range of Motion in Patients With Dupuytren’s Contracture: Secondary Analysis of the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled CORD I Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(11):791-798, 2011
• MICRO : La inyección de la colagenasa de Clostridium histolyticum mejora significativamente el rango de movilidad y la satisfacción del enfermo; las modificaciones no solo son estadísticamente significativas, sino también clínicamente relevantes, desde la perspectiva de los pacientes.

Introducción

La frecuencia estimada de la enfermedad de Dupuytren (ED) es de 3% a 6%. El trastorno, caracterizado por la proliferación progresiva de la fascia palmar de una o más falanges, se asocia con limitaciones importantes en las actividades cotidianas y laborales. La deformidad asociada también motiva consecuencias adversas significativas sobre la calidad de vida. En la actualidad, la corrección quirúrgica representa el abordaje terapéutico de elección; los estudios que evalúan la eficacia de esta u otras modalidades de tratamiento por lo general aplican el rango de movilidad (RM), representado por la flexión y extensión completas y activas, como parámetro de evolución funcional.

Al menos 3 trabajos sugirieron la eficacia de la inyección de colagenasa de Clostridium histolyticum para la corrección de la contractura de Dupuytren. Actualmente, en los Estados Unidos, esta estrategia representa la terapia no quirúrgica de primera línea. El RM, la apariencia física y los parámetros evolutivos referidos por los enfermos (patient-reported outcomes [PRO]) son variables necesarias por considerar cuando se evalúa la eficacia de cualquier tratamiento. Los PRO fueron específicamente evaluados en el Collagenase Option for Reduction of Dupuytren’s (CORD); la correlación entre los cambios objetivos del RM y las modificaciones subjetivas tiene una relevancia decisiva para los enfermos. En este contexto, la determinación de las diferencias clínicamente importantes (DCI), una valoración que permite conocer mejor la magnitud y la importancia de los cambios en el RM en relación con el tratamiento, es un parámetro sumamente útil. Las DCI se han aplicado en investigaciones en otras múltiples enfermedades, tales como la fibromialgia, el dolor crónico, la disfunción eréctil y la vejiga hiperactiva. El objetivo del presente análisis secundario fue identificar la gravedad de la ED a partir del RM basal, estimar la DCI para el RM y establecer las conexiones entre estos parámetros, la respuesta al tratamiento con colagenasa y el nivel de satisfacción, referidos por los enfermos, a partir de los datos proporcionados por el CORD I.

Pacientes y métodos

El CORD I fue un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de 90 días de duración, realizado en 857 pacientes con ED de 18 años o más. Los enfermos presentaban contracturas fijas en flexión ≥ 20º e ≤ 100º en las articulaciones metacarpofalángicas o ≤ 80º en las articulaciones interfalángicas proximales. Se excluyeron los sujetos con trastornos de la coagulación o con accidente cerebrovascular reciente, los enfermos tratados con colagenasa en los 30 días previos al reclutamiento y los pacientes con trastornos musculares, neurológicos o neuromusculares crónicos que comprometían la funcionalidad de la mano. Los pacientes fueron asignados al tratamiento con 3 inyecciones como máximo de colagenasa de C. histolyticum en dosis de 0.58 mg o placebo en la mano afectada; las aplicaciones estuvieron separadas por intervalos de 30 días. El parámetro primario de análisis fue la reducción de la contractura a 5º o menos de la extensión completa, 30 días después de la última aplicación de colagenasa.

Antes y después de la terapia se realizaron mediciones de la flexión, mediante goniometría; el cambio promedio en el RM se definió como la diferencia entre los ángulos de flexión y extensión completas. Al inicio, los enfermos refirieron la gravedad de la contractura en escalas de 4 puntos (1 = función normal; 4 = compromiso funcional grave); al inicio y en el día 90, los profesionales también cuantificaron la gravedad de la contractura en escalas de 4 puntos. Los pacientes refirieron el porcentaje de mejoría (0% a 100%) y el nivel de satisfacción con la terapia en escalas de 5 puntos (1 = muy satisfechos; 5 = muy insatisfechos); los profesionales utilizaron escalas de Likert de 7 puntos para reflejar la mejoría funcional (1 = mejoría muy importante; 7 = agravamiento importante).

Se determinaron las DCI para el RM y se cuantificó la magnitud del cambio percibida durante el tratamiento. Para estimar las DCI del RM, las modificaciones de cada enfermo respecto de los registros basales se analizaron juntamente con la mejoría (en porcentaje) referida por el paciente en modelos de regresión lineal (anchor-based approach). De esta forma, la mejoría se clasificó en 4 categorías: 0% = sin cambios; 33.3% = mejoría mínima; 66.7% = mejoría importante y 100% = mejoría muy importante. El modelo permitió, de esta forma, relacionar los datos objetivos (RM) con los parámetros subjetivos (mejoría percibida por el enfermo en la funcionalidad de la mano) y determinar cuál es la magnitud de cambio en el RM, funcionalmente significativa. En otros modelos de regresión, los cambios en el RM se conectaron con el nivel de satisfacción.

Resultados

En el CORD, 204 y 104 articulaciones de 308 enfermos fueron tratadas con colagenasa o placebo, respectivamente. La eficacia pudo evaluarse en 197 y 102 articulaciones en el mismo orden.

Un porcentaje significativamente mayor de articulaciones tratadas con colagenasa alcanzó el parámetro evolutivo primario de reducción de la contractura a ≤ 5º (64% respecto de 6.8% en el grupo placebo; p < 0.001). Las diferencias entre los grupos también fueron significativas para las restantes variables de análisis (p ≤ 0.002). En general, respecto de los datos basales, el RM promedio mejoró sustancialmente después del tratamiento con colagenasa (de 43.9º a 80.7º; p < 0.001), pero no con placebo (de 45.3º a 49.5º; diferencia no significativa).

Al inicio, el 50% de los enfermos refirió tener enfermedad moderada; casi el 40% presentó enfermedad grave y solo una minoría (11%) refirió enfermedad leve.

A los 30 días de la última aplicación de colagenasa, la contractura mejoró en 77% ± 27% en el grupo activo, en comparación con 5% ± 19% en el grupo placebo, a juzgar por las referencias de los enfermos. Según las valoraciones de los profesionales, el 51% de los enfermos tratados con colagenasa presentó una mejoría muy importante, el 35% tuvo mejoría importante y el 10% solo mejoró mínimamente; el índice global de mejoría (las 3 categorías combinadas) fue de 95%. Por el contrario, el 93% de los pacientes del grupo placebo no presentó cambios. Las mediciones referidas por los enfermos y los especialistas se asociaron fuertemente con la mejoría en el RM; en función de los resultados, los autores calcularon que la mejoría de la contractura (referida por el enfermo) en 33.3% podría ser la DCI para el RM (el porcentaje coincide con una mejoría de 13.5º, lo cual representa una categoría de cambio en la gravedad). Es decir que el cambio del RM en 13.5º se asocia con mejoría de la contractura, a juzgar por el enfermo, de 0% a 33%.

Después del tratamiento con colagenasa, los pacientes que refirieron estar muy satisfechos o bastante satisfechos tuvieron RM «normal» (80.8º y 71.9º, respectivamente); los enfermos no satisfechos o insatisfechos solo presentaron mejoría «leve» (63º), en tanto que los sujetos muy poco satisfechos o muy insatisfechos tuvieron mejoría «moderada» (54.2º o 45.3º, respectivamente).

El 87% y 32% de los sujetos asignados al tratamiento con colagenasa o placebo, en ese orden, estuvieron muy satisfechos o bastante satisfechos (p < 0.001). La mayor satisfacción con el tratamiento se correlacionó con la mejoría en el RM (r = 0.51; p < 0.001).

Al inicio, la mayoría de los enfermos presentaba contractura de Dupuytren grave (43.9º en promedio en el grupo activo y 45.3º en promedio en los sujetos asignados a placebo). Luego del tratamiento (día 30), el RM promedio fue de 80.7º («normal») y de 49.5º (gravedad «moderada») en las articulaciones tratadas con colagenasa y placebo, respectivamente. En el grupo de la colagenasa, el incremento promedio del RM superó a la DCI (36.7º; p < 0.001), un fenómeno que no sucedió en el grupo placebo (4º, diferencia no significativa). Igualmente, la diferencia entre ambos grupos fue mayor a la DCI, de forma tal que la mejoría asociada con el tratamiento con colagenasa parece ser clínicamente relevante. El 81% de los pacientes tratados con colagenasa en comparación con el 25% de los sujetos del grupo control (p < 0.0001) logró la categoría de función «normal».

Discusión

En el presente análisis post hoc con los datos del CORD I, los autores identificaron los niveles de gravedad de la enfermedad de Dupuytren mediante el RM basal y estimaron la DCI para dicho parámetro, a partir de las relaciones entre las valoraciones objetivas y subjetivas (mejoras relacionadas con la terapia y nivel de satisfacción con el tratamiento). Se establecieron cuatro categorías de RM; la «normalidad» se definió en presencia de 67º o más de angulación articular, en tanto que la enfermedad grave se estableció con RM < 41.6º. Luego del tratamiento con colagenasa, el RM promedio fue de 80.7º, compatible con la normalidad, mientras que, en el grupo placebo, el valor fue de 49.5º, sugestivo de compromiso moderado o grave (< 54.3º e < 41.6º, respectivamente). Las mejoras en el RM se asociaron con el nivel de satisfacción de los enfermos; un porcentaje considerablemente más alto de pacientes tratados con colagenasa, respecto de los individuos del grupo placebo, refirió estar satisfecho con el tratamiento.

Conclusiones

Los trabajos anteriores sugirieron que, respecto del placebo, el tratamiento con colagenasa se asocia con mejoras funcionales significativas (RM), como también en el nivel de satisfacción de los enfermos; los resultados del presente estudio en el cual se aplicaron modelos especiales de regresión sugieren que la mejoría en ambos parámetros es clínicamente relevante. La DCI para el RM fue de 13.5º, magnitud que refleja el cambio de una categoría de gravedad de la enfermedad. El aumento del RM superó a la DCI en el grupo activo, pero no en el grupo placebo; las diferencias entre ambos grupos también superaron a la DCI.

En general, los resultados indicarían que la DCI y la clasificación de la gravedad por el RM pueden ser parámetros más útiles para conocer las consecuencias de la enfermedad de Dupuytren y los efectos del tratamiento, desde la perspectiva de los enfermos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología