Estado Actual de los Inhibidores de los Puntos de Control Inmunitario en el Tratamiento del Cáncer

• TITULO : Estado Actual de los Inhibidores de los Puntos de Control Inmunitario en el Tratamiento del Cáncer
• AUTOR : Barbee M, Oggunniyi A, Thu-Oanh D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Current Status and Future Directions of the Immune Checkpoint Inhibitors Ipilimumab, Pembrolizumab, and Nivolumab in Oncology
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(8): 907-937, Ago 2015
• MICRO : Un grupo de investigadores norteamericanos realizó una revisión de los ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar la eficacia y la toxicidad de los inhibidores de los puntos de control inmunitario en el tratamiento de distintas neoplasias, principalmente del melanoma metastásico irresecable.

Introducción

El sistema inmunitario cumple un importante papel en la prevención y el control del cáncer. Los linfocitos T son un componente destacado en este proceso, que está regulado por diversas señales que funcionan como puntos de control. El receptor del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) y el de la proteína 1 de muerte programada (PD-1) son 2 de los principales puntos de control que regulan la respuesta inmunitaria y que pueden ser tanto estimulados como inhibidos.

Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios son moléculas modificadoras de la respuesta biológica (MMRB) que se unen a los receptores de las células tumorales, afectan su función, promueven la liberación de toxinas o promueven la citotoxicidad, por lo que, de modo indirecto, potencian la respuesta inmunitaria frente a las células neoplásicas.

El presente trabajo es una revisión de los antineoplásicos utilizados en la actualidad en el tratamiento del cáncer y las perspectivas futuras de agentes como el ipilimumab, el pembrolizumab y el nivolumab, mediante la evaluación de su eficacia y seguridad.

Métodos

Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos en inglés en la base de datos de PubMed desde enero de 1966 hasta marzo de 2015 que incluyó las siguientes palabras claves: ipilimumab, pembrolizumab, lambrolizumab, nivolumab, inhibidores de los puntos de control inmunitarios, MDX-010, MDX-101, BMS-734016, MK-3475, SCH900475, MDX-1106, BMS-936558, ONO-4538, CTLA-4 y PD-1, cáncer, oncología y neoplasias. Se obtuvo un resultado inicial de 215 trabajos de los que se excluyeron 177 por no cumplir con los criterios de selección. A los 38 ensayos resultantes se sumaron 28 ensayos clínicos provenientes de los archivos personales de los investigadores.

Ipilimumab

Es un anticuerpo monoclonal selectivo inmunoglobulina humana G1 (IgG1) que inhibe la señalización CTLA-4, aprobada para el tratamiento del melanoma metastásico irresecable.

Un estudio multinacional, aleatorizado, a doble ciego, de fase 3, demostró que el ipilimumab disminuyó el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en comparación con la glicoproteína 100, y que el tratamiento combinado no reportó ningún beneficio adicional. El 10% a 15% de los tratados presentó eventos adversos de grado 3 o 4. En el 60% de los pacientes, la respuesta se mantuvo por al menos 2 años. En otro estudio que incluyó a pacientes con melanoma avanzado (estadios III o IV) sin tratamiento previo también se observó una disminución del riesgo de progresión o de muerte, y un aumento en la tasa de respuesta. Sin embargo, el riesgo de aparición de efectos adversos fue mayor cuando se lo administró combinado con dacarbazina.

En un metanálisis reciente que incluyó a 1861 pacientes con melanoma tratados con ipilimumab, la supervivencia global media fue de 11.4 meses y, a los 3 años, del 22%.

Pembrolizumab

Es un anticuerpo monoclonal selectivo IgG4 que inhibe los receptores de PD-1. Fue aprobado por la FDA para su utilización en el tratamiento del melanoma metastásico irresecable o en caso de progresión de la enfermedad luego del tratamiento con ipilimumab y, en presencia de mutación BRAF V600, con un inhibidor del BRAF. La dosis aprobada fue de 2 mg/kg, administrados por vía intravenosa a pasar en 30 minutos, cada 3 semanas, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad.

Un ensayo clínico de fase 1 analizó la eficacia y la seguridad en distintas dosis intravenosas: 10 mg/kg cada 2 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas y 2 mg/kg cada 3 semanas. El tratamiento se continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad. El resultado principal del estudio fue la seguridad y, el secundario, la tasa de respuesta global. Esta última fue mayor en el grupo que recibió mayor dosis y de mayor intensidad, a expensas de la aparición de efectos adversos de grado 3 y 4. La eficacia no se vio afectada por el tratamiento previo.

Otro estudio multicéntrico internacional mostró que el tratamiento con pembrolizumab resulta beneficioso en pacientes refractarios al ipilimumab y que el mismo beneficio puede alcanzarse con dosis menores del pembrolizumab. Hay estudios en curso que comparan el pembrolizumab con la quimioterapia, el ipilimumab o la combinación de ambos agentes, lo que puede llegar a modificar las perspectivas del tratamiento del melanoma, así como de otras neoplasias.

Nivolumab

Es un anticuerpo monoclonal selectivo IgG4 que inhibe el receptor PD-1. Un estudio de etiqueta abierta de fase 3 analizó su eficacia y seguridad en pacientes con melanoma avanzado cuya enfermedad progresó tras el tratamiento con ipilimumab y un inhibidor del BRAF. Los pacientes tratados con nivolumab presentaron una tasa de respuesta global del 32% contra el 11% de los tratados con otro quimioterápico seleccionado por los investigadores. La duración media de la respuesta fue de 3.6 meses en este último brazo del estudio, pero no se alcanzó en el grupo que recibió el nivolumab. Los efectos adversos fueron menos frecuentes en los pacientes del último grupo debido a una mayor tasa de interrupción del tratamiento. En otro estudio de fase 3 aleatorizado y controlado con placebo, el tratamiento con nivolumab disminuyó de manera significativa el riesgo de progresión o de muerte, y la tasa de respuesta global fue mayor que con la dacarbazina. En ambos grupos, el tiempo objetivo hasta la respuesta fue de 2.1 meses. La supervivencia global fue mayor con el nivolumab. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, prurito y náuseas. Este estudio (CheckMate-066) fue el primero de su clase que logró demostrar los beneficios en la supervivencia obtenidos con el nivolumab con respecto a la quimioterapia.

Tratamiento combinado: doble bloqueo de los puntos de control

En estudios preclínicos con modelos en animales, se ha demostrado que el bloqueo simultáneo de PD-1 y CTLA-4 permite incrementar la infiltración de los tumores con linfocitos T CD8 y CD4 de manera sinérgica. Además de incrementar la expresión de CTLA-4 y PD-1, aumenta la producción de citoquinas en el microambiente tumoral, lo que favorece el rechazo mediado por la respuesta inmune. Cuatro ensayos clínicos han demostrado las ventajas del doble bloqueo. Uno de ellos analizó la combinación de ipilimumab con nivolumab y obtuvo una tasa de respuesta global del 53% a dosis máximas toleradas de nivolumab de 1 mg/kg y de ipilimumab de 3 mg/kg. Esto supera las tasas de respuesta obtenidas con la monoterapia. La tasa de efectos adversos de grado 3 y 4 fue del 53%, mayor que la observada en la monoterapia con cada uno de los agentes, aunque resultaron cualitativamente similares.

Poblaciones especiales

No se registraron diferencias en la depuración del fármaco en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve, por lo que no se recomienda disminuir la dosis en el grupo tratado con inhibidores de los puntos de control. Sin embargo, aún no se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencias de grado moderado o grave. La vida media del ipilimumab, el pembrolizumab y el nivolumab es larga (15.4, 26 y 26.7 días, respectivamente) y no se modifica por el sexo o la edad, como tampoco lo hace su tasa de depuración.

Si bien el sistema citocromo P-450 no participa en la metabolización de los anticuerpos monoclonales, las citoquinas afectan este sistema enzimático; por lo tanto, los autores del estudio recomiendan precaución a la hora de utilizar otros fármacos con índices terapéuticos estrechos que se metabolicen por dicha vía.

En la actualidad no hay contraindicaciones para el uso de los inhibidores. Sin embargo, debido a su mecanismo de acción, los pacientes con cuadros autoinmunes no son los candidatos ideales para recibirlos, como tampoco lo son los pacientes trasplantados, las embarazadas o las mujeres que amamantan.

Los efectos adversos mediados por la respuesta inmunitaria se tratan de manera idéntica a la enfermedad del injerto contra el huésped postrasplante de células madre. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento ante eventos de grado 2 o más. Estos efectos suelen ser menos frecuentes y graves en los pacientes medicados con nivolumab y pembrolizumab. No se aconseja el tratamiento profiláctico. Si los síntomas son persistentes, se recomienda el uso de corticosteroides sistémicos.

Hay evidencia que sugiere que la realización de un perfil específico del paciente podría, en un futuro, identificar a los candidatos que más se beneficiarían con este tipo de tratamiento, ya que solo una minoría logra respuestas duraderas a expensas de eventos adversos significativos.

Conclusión

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario han demostrado resultados promisorios en los ensayos clínicos llevados a cabo hasta el momento, como agentes para tratar a los pacientes con melanoma metastásico irresecable. Se están realizando nuevos estudios a fin de confirmar estos datos y para evaluar su eficacia en el tratamiento de otros tumores, ya sea como agentes únicos o en combinación con otros fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología