Estatinas: Beneficios y Perjuicios

• TITULO : Estatinas: Beneficios y Perjuicios
• AUTOR : Desai C, Martin S, Blumenthal R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Non-Cardiovascular Effects Associated With Statins
• CITA : BMJ 349(3743), Jul 2014
• MICRO : Las estatinas poseen numerosos efectos tanto beneficiosos como dañinos, algunos de los cuales no tienen pruebas clínicas suficientes al día de la fecha. Es necesaria una revisión exhaustiva del conocimiento actual para delinear una dirección a futuro en la investigación.

Introducción

Dentro del tratamiento farmacológico dedicado a la prevención de la enfermedad cardiovascular ateromatosa, las estatinas ocupan un lugar preponderante debido a su efecto inhibitorio en la síntesis del colesterol, disminuyendo la concentración plasmática del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Se ha observado además una reducción significativa en la incidencia de infarto del miocardio, accidentes cerebrovasculares y mortalidad en general. Las estatinas también tienen efectos sobre la inflamación sistémica, la disfunción endotelial y la hiperreactividad plaquetaria.

Son indicadas a pacientes asintomáticos para la prevención primaria por períodos largos, aunque para ser utilizadas con este fin hay numerosos efectos adversos que deben ser tenidos en cuenta, los cuales no sólo se deben a un descenso del colesterol sino a otros mecanismos. Estos daños no cardiovasculares asociados al consumo de estas drogas incluyen diabetes y miopatías. Un estudio cuidadoso de estas características en estudios clínicos futuros podría ser útil para identificar a pacientes que presenten una mayor tendencia a tener este tipo de reacción frente al uso de estos fármacos.

Esta revisión apunta a proveer una evaluación crítica de las pruebas científicas disponibles en los efectos no cardiovasculares asociados al uso de estatinas.

Metodología

Se revisaron artículos publicados en las bases de datos más utilizadas, entre el 4 de noviembre de 1994 y el 20 de marzo de 2014, a partir del uso de términos y combinaciones de términos relacionados con los efectos adversos y beneficiosos más conocidos de las estatinas.

Resultados

La miopatía más grave asociada con el uso de estatinas es la rabdomiólisis, definida como una concentración plasmática 40 veces más alta que el límite superior normal de creatinquinasa sérica (CK), o un aumento menor pero asociado a insuficiencia renal. La miositis se define como un aumento de 10 veces la concentración plasmática de CK, en tanto que por mialgia se entiende solamente como dolor muscular sin aumento de CK.

Se han realizado metanálisis de pacientes de 26 estudios clínicos, con un foco en los casos de rabdomiólisis. En los ensayos que compararon intensidad del tratamiento alta (reducción de LDL mayor o igual a 50%) contra moderada (30-45%) y en aquellos que compararon estatinas contra placebo se encontró un riesgo de 1 persona por cada 10 000. Al evaluar la administración de simvastatina de 80 mg contra 20 mg, se observó una mayor incidencia de esta condición en el grupo al que se le administró la mayor dosis. La incidencia de miositis y rabdomiólisis está estimada en 0.5 y 0.1 cada 1000 personas, respectivamente. Si bien se reportaron mialgias, sólo se observó una asociación con el consumo de atorvastatina al ser comparado con placebo. Se encontró que a los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis se les estaban administrando fibratos en forma concomitante con las estatinas.

Estos datos indican que las estatinas están asociadas a un riesgo moderado de sufrir miopatías, principalmente a altas dosis. Actualmente no se recomienda el uso de simvastatina en presentaciones de 80 mg, y tampoco se recomienda el uso concomitante con drogas que puedan causar una interacción perjudicial.

A pesar de esto, los estudios observacionales informan una incidencia mayor de mialgia que en los estudios clínicos aleatorizados, entre 10% y 22%. Otra crítica es la exclusión de pacientes con insuficiencia renal crónica, que tienen una mayor incidencia de efectos adversos, aunque estudios clínicos realizados específicamente con este tipo de pacientes y evaluando rosuvastatina contra placebo no encontraron un aumento en los efectos adversos asociados a daño muscular.

Se ha hallado una susceptibilidad genética a la miopatía asociada al consumo de estatinas, relacionada con un polimorfismo en el gen SLC01B1, que codifica para un transportador aniónico que regula la absorción de estos fármacos. Esta variación provocaría un aumento en la concentración plasmática y un riesgo mayor de sufrir miopatías. Sin embargo, la asociación se halló en relación con simvastatina, pero no con rosuvastatina.

Estudios observacionales recientes señalan que pacientes que han desarrollado este tipo de síntomas pueden volver a tomar estatinas de forma segura, ya que el consumo intermitente también disminuye la dislipidemia sin una recurrencia de síntomas en la mayoría de los casos.

Es conocido el aumento en la incidencia de diabetes asociada a la terapia con estatinas.En ensayos clínicos que compararon rosuvastatina contra placebo, hubo un aumento de la incidencia de diabetes a un promedio de dos años. Un metanálisis de 13 ensayos de estatinas, con un seguimiento promedio de 4 años, obtuvo el mismo resultado. Se ha evaluado además la influencia de la dosis y la potencia de las estatinas utilizadas, con un aumento de la incidencia de diabetes a mayor intensidad del tratamiento. El riesgo parece estar asociado a pacientes que ya tienen un riesgo alto de padecer esta enfermedad, ya que el 77% de los pacientes que desarrollaron diabetes tenía factores de riesgo que los predisponían para esta enfermedad. Tanto en estos pacientes como en los que no tenían factores de riesgo se observó una reducción significativa de eventos cardiovasculares con rosuvastatina.

Las principales limitaciones de los ensayos clínicos con estatinas son la falta de evaluación de la diabetes y el uso de diversos métodos de diagnóstico, con lo que es necesario realizar más investigaciones en este aspecto. A pesar de esto, las pruebas actuales demuestran un riesgo moderado de desarrollar diabetes en la terapia con estos fármacos, principalmente en pacientes con factores de riesgo y en regímenes de alta intensidad. Este riesgo está considerado en las normativas clínicas actuales.

Se cree que las estatinas modifican la bioquímica hepática al alterar el metabolismo de los lípidos. En un metanálisis de ensayos clínicos que compararon estatinas contra placebo, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos, y sólo la fluvastatina tuvo un aumento significativo de los niveles de transaminasas. Otro metanálisis evaluó el aumento de transaminasas contra el porcentaje de reducción de los niveles de LDL, sin una asociación entre ambos parámetros, aunque sí se observó una asociación entre el nivel de dosis, con un mayor daño hepático a dosis más altas. Algunos aumentos de transaminasas revierten sin interrumpir el tratamiento y se considera que se deben a la atenuación de la esteatosis. A pesar de estos datos, no hubo ningún caso de falla hepática en ningún metanálisis, lo que sugiere que el aumento de estas enzimas es asintomático y generalmente reversible.

Estudios observacionales recientes reportan una asociación entre el consumo de estatinas y la aparición de cataratas, con una incidencia de entre el 16% y el 40%. No se ha encontrado en los estudios clínicos revisados una asociación entre la administración de estatinas y el desarrollo de cataratas, sin diferencias significativas entre grupos control y placebo. A pesar de estos datos, los ensayos revisados tienen una duración muy corta y parece ser conveniente que continúen las investigaciones en esta dirección.

En cuanto al deterioro de las capacidades cognitivas, la Food and Drug Administration publicó una advertencia respecto de la posibilidad de pérdida de la memoria y confusión, basada en ensayos clínicos de pequeña escala y datos observacionales. Se cree que la inhibición de la síntesis del colesterol afectaría las membranas celulares neuronales, aunque no se ha encontrado una asociación en ensayos clínicos a mayor escala, al menos en plazos cortos, e incluso algunos estudios reportan una disminución en la posibilidad de sufrir la enfermedad de Alzheimer.

Se ha observado una disminución en la incidencia del tromboembolismo venoso, aunque otros ensayos no reportan una asociación, con lo que las pruebas clínicas no son claras al respecto; tampoco se conoce con precisión el efecto de las estatinas en el desarrollo de pancreatitis ni en la disfunción eréctil. En el caso de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, si bien se han desarrollado algunos estudios clínicos al respecto con mejoras en los grupos a los que se les administraron estatinas contra los grupos placebo y las pruebas observacionales demuestran una disminución en la mortalidad relacionada con esta patología, la evidencia clínica no es del todo concluyente y deberían realizarse ensayos clínicos a mayor escala.

Se ha propuesto que las estatinas reducirían el daño tubular en la nefropatía inducida por medios iodados de contraste (NIMC), inhibiendo la reabsorción del medio y limitando la exposición. Un metanálisis ha reportado una reducción de hasta el 49% en la ocurrencia de NIMC en pacientes que consumían altas dosis de estatinas, aunque este análisis está limitado por la alta variación en los regímenes de administración. Se ha demostrado incluso que una sola dosis alta de atorvastatina reduce la incidencia de NIMC.

En metanálisis de estudios a largo plazo no se ha observado un aumento en la incidencia de cáncer en pacientes que consumieron estatinas. En cuanto a la aparición de fatiga, las pruebas obtenidas en ensayos clínicos no encuentran una asociación entre el consumo de estatinas y la aparición de fatiga, aunque se ha descripto una fatiga modesta en otros estudios, especialmente en pacientes mayores con insuficiencia cardíaca.

Conclusión

En conclusión, las estatinas provocan un leve aumento en la incidencia de la miopatía grave (aunque no en la aparición de mialgias) principalmente en dosis que en la actualidad no son utilizadas en la clínica y en combinación con medicamentos como los fenofibratos. Sí se observa un aumento en la incidencia de la diabetes en pacientes que tienen factores de riesgo para esta enfermedad. A pesar de esto, los beneficios son mucho mayores que los riesgos potenciales.

También se ha demostrado la disminución de la incidencia de la nefropatía inducida por medios de contraste y pancreatitis. En el futuro, se deberían enfocar las investigaciones en marcadores genéticos y clínicos que permitan predecir la aparición de efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología