Estatinas y Diabetes Mellitus

• TITULO : Estatinas y Diabetes Mellitus
• AUTOR : Muscogiuri G, Samo G, Orio F
• TITULO ORIGINAL : The Good and Bad Effects of Statins on Insulin Sensitivity and Secretion
• CITA : Endocrine Research 39(4): 137-143, Nov 2014
• MICRO : Si bien existe preocupación por la asociación informada entre el uso de estatinas y la aparición de diabetes mellitus, los estudios disponibles aún no han podido brindar una respuesta definitiva.

 

Introducción y objetivos

Las estatinas son fármacos inhibidores de la 3-hidroxi-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa y constituyen el principal tratamiento de la enfermedad cardiovascular (coronariopatías y enfermedad cerebrovascular isquémica), tanto para la prevención primaria como para la prevención secundaria.

Las estatinas inhiben la síntesis de novo del colesterol en el hígado, al bloquear la HMG-CoA reductasa, una enzima que convierte la HMG-CoA en ácido mevalónico. La inhibición de esta enzima disminuye los niveles de colesterol intracelular, lo que a su vez induce un aumento del receptor hepático de las lipoproteínas de baja densidad (LDL); esto determina una reducción de las LDL circulantes y de sus precursores. Además, las estatinas muestran efectos pleotrópicos beneficiosos sobre la disfunción endotelial vascular, la disfunción plaquetaria y las enfermedades óseas y del sistema nervioso central.

Sin embargo, un motivo de reciente preocupación han sido los indicios de que las estatinas pueden deteriorar el control de la glucemia y predisponer al inicio de una diabetes mellitus. El tema sigue aún en un estado de incertidumbre ya que, mientras algunos estudios informan que las estatinas tienen efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa, otros ensayos, en cambio, informan ausencia de efecto o aun un efecto beneficioso. Adicionalmente, se desconoce si el riesgo potencial de presentar diabetes con la utilización de estatinas refleja la presencia de factores de riesgo preexistentes en el paciente, representa un efecto de algunos tipos de estatinas o tiene relación con un efecto dependiente de la dosis.

En esta revisión, los autores analizan los datos clínicos y los datos experimentales disponibles, especulan sobre los posibles mecanismos de acción involucrados y sugieren pautas de seguimiento y de tratamiento para con los pacientes que reciben estatinas. El método de revisión consistió en la búsqueda sistemática de artículos publicados en la base de datos Pubmed.

 

Propiedades farmacológicas de las estatinas

A pesar del desarrollo de nuevos tratamientos para reducir los niveles de colesterol, las estatinas son todavía los fármacos de primera elección. Las estatinas actualmente en uso clínico son la lovastatina, la pravastatina, la simvastatina, la atorvastatina, la fluvastatina, la pitavastatina y la rosuvastatina; todas tienen algunas características en común: un análogo del sustrato de la HMG-CoA reductasa, un anillo hidrófobo y grupos laterales que determinan las propiedades farmacocinéticas del compuesto.

El mecanismo de acción de las estatinas está basado en su capacidad de inhibición de la HMG-CoA reductasa, una enzima necesaria para la síntesis del colesterol. Esta inhibición disminuye los niveles del ácido mevalónico, involucrado en varias vías metabólicas relacionadas con el crecimiento celular, la proliferación celular, la síntesis de ADN y la regulación de la citotoxicidad de células inmunitarias específicas. El ácido mevalónico es el precursor del colesterol, pero también de muchos otros compuestos no esteroideos, por los que los efectos de la inhibición de la HMG-CoA reductasa que producen las estatinas son pleotrópicos y se manifiestan en la síntesis del colesterol y de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Se ha demostrado también que las estatinas desempeñan un papel importante en la reducción del estrés oxidativo.

 

Estatinas y diabetes tipo 2

El examen cuidadoso de los datos obtenidos en estudios clínicos extensos con el uso de estatinas, se ha enfocado en la aparente asociación de las estatinas con un incremento marcado en la incidencia de diabetes tipo 2, lo que hace surgir, para los médicos y los pacientes, el llamado «dilema de la diabetes en el paciente con estatinas».

Un metanálisis de cinco estudios con diferentes estatinas informó que, en dosis altas, se asociaron con un riesgo aumentado de aparición de diabetes, en comparación con su empleo en dosis moderadas. Los estudios se hicieron con atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina. Sobre la base de estos datos, diferentes investigadores llevaron a cabo estudios para aclarar el tema. Estos trabajos dieron resultados variables, a veces contradictorios, donde se encontraron efectos beneficiosos, neutros o nocivos. Una explicación posible es la presencia de sesgos que no hayan podido ser eliminados por los investigadores con las técnicas de ajuste analítico. Estos sesgos incluyen la diversidad de criterios para el diagnóstico de diabetes, la mayor cantidad de controles de laboratorios en los pacientes, el diferente riesgo basal de los pacientes incluidos en los estudios, el mejor seguimiento de los participantes y la mayor supervivencia de los pacientes con estatinas.

Existen también dudas acerca de si los diferentes tipos de estatinas (lipófilas o hidrófilas) pueden tener diferente impacto en el metabolismo de la glucosa. Nuevamente, los resultados informados hasta la actualidad han sido con frecuencia contradictorios, lo que deja esta cuestión aún sin respuesta definitiva.

 

Mecanismos de la resistencia a la insulina inducida por las estatinas

Un estudio aleatorizado, que analizó la sensibilidad a la insulina en un grupo de voluntarios sanos, sin diabetes, que recibieron pravastatina 40 mg/día o un placebo, encontró cambios en la sensibilidad a la insulina, asociados con variaciones en los niveles de adiponectina y de leptina al comienzo del estudio, pero que no se mantuvieron a las 12 semanas de tratamiento. Las mayores limitaciones del estudio estuvieron en el pequeño tamaño muestral y en los criterios indirectos para evaluar la sensibilidad a la insulina. En otro estudio, que evaluó la sensibilidad a la insulina mediante el método del pinzamiento hiperinsulinémico euglucémico, no se pudo demostrar la existencia de alteraciones de la sensibilidad a la insulina.

Por otra parte, algunos investigadores informaron resultados perjudiciales sobre la sensibilidad a la insulina en pacientes tratados con estatinas, mientras que otros investigadores encontraron una mejoría en el control glucémico con la administración de pravastatina en pacientes con coronariopatía y alteración en la prueba de la tolerancia a la glucosa. Esta mejoría en la resistencia a la insulina y en las pruebas de tolerancia a la glucosa ha sido demostrada también en modelos con animales con la administración de pravastatina, lovastatina, rosuvastatina y atorvastatina.

 

Mecanismos de la alteración en la secreción de insulina inducida por las estatinas

Los cambios en la secreción de insulina fueron evaluados en un grupo de pacientes con diabetes tipo 2 e hipercolesterolemia, luego de 12 semanas de tratamiento con pravastatina o atorvastatina. En ese trabajo se halló que la pravastatina mejoró la función de las células beta, mientras que la atorvastatina no tuvo efecto alguno. En otro estudio con diseño cruzado, 27 pacientes con diabetes tipo 2 bien controlada recibieron, en forma aleatorizada, rosuvastatina o simvastatina durante seis meses, transcurridos los cuales pasaron a recibir el otro fármaco durante seis meses adicionales. Se comunicó un impacto negativo leve sobre la secreción de insulina, que se acentuó en el segundo semestre, especialmente en los pacientes con rosuvastatina. En contraste, un ensayo con pacientes obesos con diabetes tipo 2 demostró una mejoría en la primera fase de la secreción de insulina luego de la administración de cerivastatina por tres meses.

El estudio DIATOR (Diabetes and Atorvastatin) analizó los efectos del tratamiento con atorvastatina por 18 meses; si bien las concentraciones del péptido C fueron mayores en el grupo que recibió placebo, las diferencias no alcanzaron significación estadística. En un segundo análisis de los resultados del estudio DIATOR se llegó a la conclusión de que el subgrupo de pacientes con niveles más altos de marcadores inflamatorios (proteína C-reactiva, interleuquina [IL] 6, IL-IRA, sICAM-1, selectina E) era el que presentaba mejores tasas de respuesta a la atorvastatina.

La apertura de los canales de calcio desemepña un papel central en la secreción de insulina por las células pancreáticas beta. Los cambios en la función de los canales pueden alterar la homeostasis de la glucosa. El efecto parece ser mediado por una interacción directa de la estatina con los canales de calcio, más que por un efecto secundario debido a la depleción de colesterol. Otros investigadores, en cambio, sugieren un mecanismo asociado con las bajos niveles de colesterol.

La hipótesis más plausible es que el colesterol endógeno tenga un papel central en la regulación de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas, y que la inhibición crónica de la síntesis de colesterol producida por las estatinas puede bloquear la actividad funcional de los canales del calcio, la movilización de los gránulos secretorios de insulina y la fusión de la membrana.

 

Conclusiones

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en todo el mundo; la hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo preponderantes. En 2012, la Food and Drug Administration estadounidense emitió un alerta sobre el riesgo de aparición de diabetes no diagnosticada previamente, en pacientes que reciben estatinas. Los metanálisis y las revisiones recientes, sin embargo, parecen indicar —en opinión de los autores del presente estudio— que la capacidad de disminuir la mortalidad y los eventos cardiovasculares graves son mayores que el riesgo de diabetes, por lo que aconsejan no modificar las pautas clínicas vigentes para la administración de estatinas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología