Estiman la Frecuencia de Trombocitopenia en Asociación con los Distintos Antineoplásicos

• AUTOR : ten Berg MJ, van den Bemt PM, Egberts TC y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Thrombocytopenia in Adult Cancer Patients Receiving Cytotoxic Chemotherapy: Results from a Retrospective Hospital Based Cohort Study
• CITA : Drug Safety 34(12):1151-1160, Dic 2011
• MICRO : La trombocitopenia asociada con la quimioterapia es una complicación frecuente, aunque sus consecuencias clínicas todavía no se conocen con precisión. La elevada incidencia de trombocitopenia aislada en los pacientes tratados con oxaliplatino o gemcitabina sugiere la participación de mecanismos inmunitarios.

Introducción

La hipoplasia de las células megacariocíticas de la médula ósea y la trombocitopenia asociada son efectos adversos provocados por múltiples antineoplásicos. Con menos frecuencia, estos fármacos inducen trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios. La incidencia de trombocitopenia asociada con los agentes citotóxicos se estimó fundamentalmente a partir de los trabajos clínicos; sin embargo, los estudios de observación y poblacionales pueden brindar información muy importante, ya que reflejan la frecuencia de una complicación determinada en el ámbito de la medicina asistencial. Por lo tanto, los datos así obtenidos pueden ser aplicables al resto de los pacientes tratados con los mismos fármacos.

En el presente estudio, los autores comunican la frecuencia y los riesgos relativos (RR) de trombocitopenia en pacientes adultos con tumores sólidos asistidos en Holanda.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño retrospectivo y se llevó a cabo en un único centro. Utilizó la información proporcionada por 2 bases de datos: la Utrecht Patient Oriented Database y el Regional Cancer Registry Middle Netherlands que registran todos los pacientes tratados por cáncer en el University Medical Center Utrecht, un hospital académico de 1 042 camas en la región central. Se incluyeron pacientes de 18 años o más con tumores sólidos que recibieron agentes citotóxicos entre 2004 y 2006. En los pacientes que recibieron más de un curso de quimioterapia durante el período de estudio sólo se consideraron los datos del primero de ellos. Los diagnósticos de los tumores se basaron en la tercera edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología. Se excluyeron los pacientes con neoplasias hematológicas, los que carecían de un recuento basal de plaquetas y los que presentaban un recuento plaquetario < 100 x 109/l al comienzo del tratamiento.

Se tuvo en cuenta la exposición del paciente a un período de tratamiento antineoplásico específico; cuando los pacientes pasaron a otro esquema de agentes citotóxicos, el seguimiento se interrumpió para evitar errores en la clasificación de los efectos. Se identificaron los fármacos indicados en cada curso de quimioterapia.

La trombocitopenia se clasificó según el National Cancer Institute Common Terminology Criteria (NCI-CTC) for Adverse Events como un recuento de plaquetas por debajo del límite inferior de la normalidad (100 x 109/l). Se consideraron los pacientes con trombocitopenia aislada o con otras citopenias simultáneas. La gravedad de la trombocitopenia se definió según el NCI-CTC: grado 1: 75 a 100 x 109/l; grado 2: 50 a 74 x 109/l; grado 3: 25 a 49 x 109/l y grado 4: por debajo de 25 x 109/l. Se tuvo en cuenta el primer recuento por debajo de 100 x 109/l y el recuento más bajo registrado durante el ciclo de quimioterapia. La plaquetopenia aislada se estableció en los pacientes sin anemia (hemoglobina < 9.7 g/dl), leucopenia (recuento de glóbulos blancos < 4 x 109/l) o neutropenia (recuento de granulocitos < 1.6 x 109/l) al mismo tiempo.

Se estimaron los RR de trombocitopenia en asociación con la exposición a un agente citotóxico específico; la exposición a la monoterapia con cisplatino se utilizó como referencia, ya que este fármaco fue el más utilizado. Se identificaron los antineoplásicos relacionados con mayor riesgo de inducir plaquetopenia.

Resultados

Durante el período de estudio se identificaron 676 adultos tratados con antineoplásicos; la muestra para la presente investigación incluyó 614 pacientes. Los participantes fueron tratados durante una mediana de 65 días (43 a 105 días) con uno de 37 esquemas (monoterapias y 19 combinaciones).

La frecuencia de trombocitopenia fue del 21.8% (n = 134). El primer recuento de plaquetas compatible con trombocitopenia se detectó después de una mediana de 35 días (14 a 57) del inicio del curso de quimioterapia. El recuento más bajo, de 69 x 109/l (39 a 86 x 109/l) se registró después de una mediana de 43 días (15 a 67).

Los esquemas más comúnmente asociados con plaquetopenia fueron la monoterapia con carboplatino (81.8%) y la terapia combinada que incluyó carboplatino (58.2%), gemcitabina (64.4%) o paclitaxel (59.3%). Los RR para las terapias combinadas con carboplatino/gemcitabina y carboplatino/paclitaxel/etopósido fueron de 10.1 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 5.5 a 18.5) y de 11.8 (IC: 6.7 a 20.8), respectivamente.

La frecuencia de trombocitopenia aislada fue del 6.2%; en estos pacientes, la mediana del recuento mínimo fue de 78 x 109/l (62 a 90 x 109/l). La frecuencia de trombocitopenia aislada fue mayor en los pacientes que recibieron esquemas combinados de quimioterapia que incluyeron oxaliplatino (28.6%) o gemcitabina (28.9%). En el 54% de los casos, la trombocitopenia fue de grado 2 a 4.

Discusión

Los resultados de la presente investigación indicaron que 1 de cada 5 adultos con tumores sólidos tratados con quimioterapia presenta trombocitopenia. En el 54% de los casos, la trombocitopenia fue grado de 2 a 4 y, por lo tanto, clínicamente relevante, porque conlleva mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. Los esquemas asociados con mayor frecuencia con trombocitopenia fueron los que incluyeron carboplatino, gemcitabina o paclitaxel, mientras que la mayor frecuencia de trombocitopenia aislada se comprobó entre los pacientes tratados con oxaliplatino o gemcitabina.

Dos estudios previos, de diseño retrospectivo, refirieron una frecuencia de plaquetopenia de grado 3 o 4 en asociación con la quimioterapia para tumores sólidos o linfoma del 19% al 24%. En el presente estudio, la incidencia fue mucho más baja: 6.8%. Por su parte, un análisis retrospectivo en mujeres con tumores ginecológicos publicado en 1994 señaló una frecuencia del 36.3%; en el presente estudio, la incidencia de trombocitopenia en las pacientes con estas características fue del 20.5%, a pesar de utilizar el mismo umbral (< 100 x 109/l). Posiblemente, las diferencias entre los estudios tengan que ver, al menos en parte, con el mayor riesgo de plaquetopenia asociado con los antineoplásicos utilizados antes. Más recientemente, se llevaron a cabo en los EE.UU. 2 estudios poblacionales; el primero de ellos refirió trombocitopenia (recuento de plaquetas < 150 x 109/l) en el 47% de los pacientes y plaquetopenia de grado 2 a 4 (recuento < 75 x 109/l) en el 12.4% de los casos, cifra similar a la obtenida en la presente investigación. En el segundo trabajo, la prevalencia de trombocitopenia de grado 2 a 4 fue de 4.3% en los pacientes que recibieron esquemas con taxanos y de 23.2% en los tratados con combinaciones que incluyeron gemcitabina; estas estimaciones son muy inferiores a las encontradas en el presente estudio. Las diferencias probablemente obedezcan a las estrategias empleadas para determinar la exposición a los antineoplásicos. No obstante, la información sobre el riesgo de trombocitopenia asociada con cada uno de los agentes individuales es mucho más útil desde el punto de vista clínico.

En el presente estudio, el carboplatino, como monoterapia o en esquemas combinados, fue el fármaco relacionado con mayor frecuencia con plaquetopenia. Es sabido que los agentes de este grupo son los más tóxicos en este sentido. Es importante destacar la diferencia en la frecuencia de trombocitopenia entre los pacientes que recibieron sólo cisplatino y los tratados con esquemas a base de cisplatino. Por lo general, el cisplatino se administra en combinación con gemcitabina, otro antineoplásico asociado con mayor RR de trombocitopenia.

La plaquetopenia que limita la continuidad del tratamiento antineoplásico es común en los pacientes que reciben nitrosoureas, antraciclinas, podofilotoxinas, agentes alquilantes y antraquinonas. Los hallazgos de la presente investigación sugieren que los esquemas con doxorrubicina, etopósido e ifosfamida se relacionan con plaquetopenia con frecuencia elevada.

En la mayoría de los casos, la trombocitopenia asociada con la quimioterapia obedece a la mielosupresión; sin embargo, algunos fármacos inducen plaquetopenia por mecanismos inmunitarios. Si bien estos últimos casos no son frecuentes y no suelen detectarse en los estudios clínicos, el efecto puede ser muy relevante cuando el fármaco se utiliza en un amplio número de pacientes. Aunque la trombocitopenia aislada puede obedecer a la supresión medular selectiva, podría considerarse un marcador bastante específico de trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios. En el estudio, sin embargo, este fenómeno no se pudo evaluar, ya que no se tuvo información sobre la presencia de anticuerpos antiplaquetarios. No obstante, la alta prevalencia de trombocitopenia aislada en los pacientes que recibieron oxaliplatino avala la participación de un mecanismo inmunitario en la reacción, como sugirieron al menos 4 trabajos previos. Los estudios futuros deberían analizar la presencia de anticuerpos antiplaquetarios para poder establecer conclusiones firmes en este sentido.

Dado que para algunos esquemas el número de pacientes expuestos fue limitado, los resultados en este caso deben interpretarse con cautela. Asimismo, la aplicación de los hallazgos a otros ámbitos debe ser cuidadosa. De hecho, los pacientes registrados en el University Medical Center Utrecht podrían no ser representativos de la totalidad de los pacientes oncológicos asistidos en hospitales generales. Además, el recuento de plaquetas suele valorarse en momentos fijos, motivo por el cual es posible que no se detecten algunos recuentos < 100 x 109/l y que se subestime la verdadera frecuencia de trombocitopenia. Otra limitación del presente estudio tiene que ver con la falta de evaluación de los factores predictivos de trombocitopenia, entre ellos, presencia de metástasis, terapias adicionales (radioterapia), intervalo entre las dosis y comorbilidades, entre otros.

Conclusiones

La trombocitopenia es un problema clínico relevante, ya que afecta a 1 de cada 5 pacientes que reciben antineoplásicos por tumores sólidos. En las investigaciones futuras se deberán determinar las consecuencias de la trombocitopenia (hemorragia, retraso del tratamiento, reducción de la dosis) y su influencia sobre la supervivencia. La frecuencia observada en el estudio fue más baja que la referida por otros trabajos realizados en las décadas del 80 y del 90, si bien es semejante a la observada en un estudio de población de los EE.UU. y más alta que la referida por otra investigación en el mismo país, posiblemente como consecuencia de diferencias metodológicas. La alta frecuencia de trombocitopenia aislada entre los pacientes que recibieron oxaliplatino o gemcitabina sugiere la participación de mecanismos inmunitarios.

El conocimiento acerca de los factores involucrados en la complicación tiene consecuencias clínicas muy importantes; por ejemplo, cuando la trombocitopenia obedece a reacciones inmunitarias, la administración del fármaco se debe evitar, mientras que si no está mediada inmunológicamente, la reducción de la dosis puede ser una alternativa válida para poder continuar con la terapia, señalan por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Oncología