Estrategias para Detectar y Tratar la Retención Hídrica Inducida por Tiazolidinedionas

• AUTOR: Karalliedde J y Buckingham RE
• TITULO ORIGINAL: Thiazolidinediones and their Fluid-Related Adverse EffectsEffects. Facts, Fiction and Putative Management Estrategies
• CITA: Drug Safety 30(9):741-753, 2007

 

Aspectos positivos y negativos de las tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas (TZD) -aprobadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DBT2) por vía oral- parecen ejercer sus acciones pleiotrópicas a través del factor de transcripción nuclear PPAR gamma (peroxisome proliferator activated receptor gamma). Estas drogas reducen los niveles de ácidos grasos no esterificados y la resistencia a la insulina. Las acciones clave de las TZD, probablemente relacionadas con la abundante expresión de PPAR gamma en el tejido adiposo, podrían explicar la reciente observación de que rosiglitazona (RSG) bloquea, o al menos pospone, la transición de prediabetes a DBT2 y retrasa la progresión de la enfermedad establecida, en comparación con glibenclamida o metformina. Además de sus beneficios sobre la esteatosis hepática y el páncreas, las TZD podrían ejercer efectos protectores sobre la nefropatía diabética y la pared vascular (estabilización de las placas ateroscleróticas y reducción de eventos macrovasculares).

Un efecto adverso de las TZD, cuya incidencia e importancia aún deben aclararse, es el potencial de promover la pérdida de hueso y las fracturas en mujeres ancianas con DBT. Otros efectos adversos incluyen aumento de la adiposidad, expansión del volumen plasmático, diversos grados de edema e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Las TZD estimulan la diferenciación de los preadipocitos para el depósito de triglicéridos en exceso a nivel subcutáneo pero no visceral. Esto conlleva menor depósito ectópico de grasa (hepático, etc.) y constituye un componente clave de las acciones insulinosensibilizantes y antihiperglucémicas de estas drogas. También contribuye al aumento de peso, los efectos adversos de retención hídrica.

IC en la obesidad y la DBT2

La IC es un factor de riesgo significativo asociado con la obesidad, aun en ausencia de DBT2. En la niñez, la adiposidad es predictiva de la masa ventricular izquierda, y los adolescentes obesos pueden exhibir signos de disfunción ventricular izquierda leve. Una vez deteriorada la función cardíaca, la resistencia a la insulina es un predictor significativo de ICC, su gravedad y la mortalidad asociada. La retención hídrica puede precipitar o exacerbar el edema y, en ciertas circunstancias, la ICC.

TZD y retención hídrica: datos clínicos y mecanismos moleculares

Los estudios clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad de RSG y pioglitazona excluyeron pacientes con IC clase funcional III o IV de la New York Heart Association. El tratamiento con TZD se asocia con aumento del volumen plasmático, agua corporal total y líquido extracelular. Además, se observa la disminución del hematocrito y el nivel de hemoglobina, probablemente relacionados con hemodilución, aunque no puede excluirse un efecto adicional sobre la eritropoyesis.

Los experimentos realizados en ratones mutantes sugieren que las TZD podrían estimular la reabsorción de sodio y agua en el túbulo colector de la médula renal mediante el aumento de la expresión de los canales epiteliales de sodio sensibles a la aldosterona (ENaC alfa [epithelial sodium channel]) y dependiente de PPAR gamma.

El edema es mayor cuando las TZD se combinan con insulina. La insulina es una hormona predominantemente vasodilatadora, que además aumenta el transporte de ENaC alfa a la membrana celular de los túbulos colectores. Sin embargo, Nofziger y colaboradores han señalado que pioglitazona no aumentó el flujo de Na⁺ estimulado por insulina a través de ENaC.

TZD y edemas

El edema leve a moderado es un efecto adverso frecuente de la terapia con TZD. Sin embargo, el edema periférico por definición -líquido extravasado en tejidos periféricos- no constituye una amenaza directa para el corazón.

En un estudio en pacientes con DBT2 e IC sistólica estable, 17% de los usuarios de TZD presentaron signos y síntomas de retención hídrica y fueron comparados con pacientes no usuarios de la droga. Los patrones de edema fueron diferentes entre los grupos tratados con TZD y sin ellas: 95% y 63% periférico, 11% y 80% pulmonar y 32% y 73% ingurgitación yugular, respectivamente. Esta diferente distribución hídrica, con menor acumulación central de líquido en usuarios de TZD, sugiere un cuadro menos precario de la función de la bomba frente a los no usuarios de TZD.

Las TZD reducen la resistencia vascular sistémica, lo que sugiere que el árbol vascular distal -incluso la red capilar- puede verse expuesto a mayores presiones de perfusión que las observadas en condiciones normales de autorregulación. La fuerza de gravedad polariza la extravasación de líquidos hacia los miembros inferiores.

Además, se postulan factores moleculares involucrados en el fenómeno, que podrían incrementar la permeabilidad vascular. Se ha informado que las TZD causan edema macular en algunos pacientes con DBT2, un efecto para el que no puede invocarse un papel gravitacional de la hemodinamia.

TZD e ICC

El PROactive es un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado de TZD, realizado en pacientes con DBT2 con riesgo elevado de infarto de miocardio fatal y no fatal e ictus. Si bien los criterios principales y secundarios de valoración se centraron en la modificación de la incidencia de eventos cardiovasculares, las intervenciones y la mortalidad, los eventos adversos, en particular la ICC, resultaron de interés. El 6% de los pacientes tratados con pioglitazona requirieron internación por ICC, que resultó significativamente mayor que el 4% observado en el grupo control. Sin embargo, no resultó claro cuántos de estos pacientes de ambos grupos recibían insulina o sulfonilureas.

Los factores que predisponen a ICC en pacientes con DBT2 comprenden coexistencia de diversos grados de hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, enfermedad microvascular, insuficiencia renal crónica, tratamiento con insulina o sulfonilureas y aumento reciente de 5 a 17 kg.

Sin embargo, la tasa de mortalidad no aumentó en el grupo de alto riesgo que presentó ICC en tratamiento con pioglitazona o durante los 12 meses posteriores al alta, con diagnóstico de ICC o infarto de miocardio todavía tratados con TZD. Además, en 2 estudios, las TZD y la metformina se asociaron con protección significativa frente a la mortalidad a 1 año.

TZD y manejo del riesgo

Los autores enfatizan en la importancia de la intervención sobre el estilo de vida para mejorar la aptitud física y promover la pérdida de peso en pacientes con DBT2 con sobrepeso u obesidad. Sin un programa de dieta y ejercicio, los pacientes tratados con TZD seguramente aumentarán de peso. Existen pruebas que señalan que, con la intervención sobre el estilo de vida, el aumento de peso con TZD no es inevitable y que su reducción es posible.

El consenso de la American Heart Association/American Diabetes Association identifica a los pacientes menos adecuados para el tratamiento con TZD y aconseja precaución respecto del empleo de estos agentes en casos de IC conocida o sospechada, dado que pueden poner de manifiesto una IC hasta ese momento asintomática al incrementar el volumen plasmático. Las TZD también deben evitarse en pacientes con IC clase III y IV.

Los signos de alerta incluyen rápido aumento de peso superior a 3 kg, aparición repentina de edemas en miembros inferiores y de disnea de reposo o durante el ejercicio leve.

Los factores que predisponen a la retención hídrica en el tratamiento con TZD abarcan edad, sexo femenino, hipertrofia del ventrículo izquierdo en el electrocardiograma, aumento del péptido natriurético cerebral, antecedente de enfermedad cardíaca isquémica o ICC, enfermedad microvascular o macrovascular, insuficiencia renal, polimorfismos de PPAR gamma, sulfonilureas, insulina y drogas que induzcan la formación de edemas periféricos.

Las TZD inducen la retención de sodio y agua a través de los túbulos proximales mediante un efecto homeostático indirecto pero también a través de un efecto directo sobre los túbulos colectores. Por lo tanto, una estrategia clínica residiría en poder manejar este efecto adverso de las TZD con amilorida, un inhibidor de la ENaC alfa, o espironolactona, un antagonista de la aldosterona que regula la expresión de ENaC alfa y SGK1.

Los autores realizaron un estudio en 381 pacientes con DBT2 que recibieron RSG. Luego de 12 semanas, el 68% presentó reducción del hematocrito ≥ 0.5%, el punto de corte empleado para definir expansión de volumen. El agua corporal total y el líquido extracelular aumentaron significativamente. Los niveles de aldosterona disminuyeron y los niveles de péptido natriurético atrial aumentaron, lo que es compatible con el aumento de la reabsorción de sodio y de volumen venoso central. Los pacientes con retención hídrica fueron asignados a la interrupción de la RSG o a un tipo de tratamiento diurético diferente durante 7 días. Los resultados indicaron que, al menos, parte del incremento de peso asociado con la RSG se debe a la retención de sodio y agua.

Los pacientes tratados con espironolactona mostraron la mayor reversión de retención hídrica, con aumento del hematocrito y reducción del líquido extracelular y del peso. Por su parte, la hidroclorotiazida resultó parcialmente eficaz en la reducción de la retención hídrica, mientras que la furosemida tuvo efecto más limitado. La interrupción de la RSG no tuvo efecto significativo en la reversión de la retención hídrica en 7 días, lo que sugiere una acción persistente de RSG y que la interrupción de por sí no constituye una forma rápida de revertir la expansión de volumen.

En el análisis secundario, las diferencias numéricas entre las drogas no fueron estadísticamente significativas, por lo que los autores refieren la necesidad de estudios con una muestra mayor. Los resultados sugieren que los diuréticos que inhiben la reabsorción de sodio en el túbulo colector, como espironolactona, hidroclorotiazida y amilorida, pueden ser agentes eficaces para mejorar la retención hídrica inducida por las TZD.

Las recomendaciones actuales, en caso de síntomas de ICC en tratamiento con TZD, comprenden la interrupción de la droga, el reemplazo por otro hipoglucemiante y el inicio de la terapia con diuréticos. En pacientes tratados con drogas que bloquean el sistema renina-angiotensina deben controlarse los niveles plasmáticos de potasio.

Conclusión

La retención hídrica es un efecto colateral del tratamiento con TZD, que parece precipitar o exacerbar la ICC, aunque no existen pruebas que relacionen este evento con el aumento de la mortalidad. El edema inducido por TZD es predominantemente periférico y deriva, al menos en parte, del efecto directo de las TZD sobre la reabsorción de sodio en los túbulos colectores, un mecanismo sensible a espironolactona, amilorida e hidroclorotiazida.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología