Estrategias para Reducir las Complicaciones Gastrointestinales y Cardiovasculares Asociadas con los Antiinflamatorios No Esteroides

• AUTOR : Scheiman J, Hindley C
• TITULO ORIGINAL : Strategies to Optimize Treatment with NSAIDs in Patients at Risk for Gastrointestinal and Cardiovascular Adverse Events
• CITA : Clinical Therapeutics 32(4):667-677, Abr 2010
• MICRO : Los antiinflamatorios se asocian con mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales y cardiovasculares, por lo que se deben considerar las características de cada paciente en el momento de su indicación y tomar medidas de protección gástrica.

 

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son los fármacos más prescriptos en el mundo, sobre todo en las personas mayores de 65 años, para el tratamiento a corto y largo plazo de enfermedades como artrosis, artritis reumatoide y dolor musculoesquelético.

Si bien se los asoció con un mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales (GI), este puede reducirse mediante diferentes estrategias, aunque estas no sean implementadas con frecuencia, según lo demuestran diversos estudios. Los AINE también parecen relacionarse con un mayor riesgo cardiovascular (CV), con eventos trombóticos, infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV).

Como no todos los AINE ocasionan el mismo grado de riesgo, el médico debe identificar a las personas más propensas a fin de prescribir el tratamiento adecuado.

Este artículo revisa los distintos enfoques terapéuticos disponibles para la protección gástrica en los pacientes con mayor riesgo y ofrece sugerencias para la elección del más indicado.

Métodos

Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica en PubMed entre 1989 y agosto de 2009 utilizando los siguientes términos: AINE, GI, CV, toxicidad, protección gástrica, inhibidor de la bomba de protones (IBP), inhibidor de COX-2 (ICOX-2), aspirina, combinación de dosis fijas y adhesión al tratamiento. Se incluyeron estudios controlados, metanálisis y revisiones.

Riesgo de complicaciones GI asociadas con los AINE

En la mayoría de los casos las lesiones de la mucosa gastroduodenal provocadas por el uso de AINE son superficiales; los estudios endoscópicos identifican úlceras hasta en un 30% de los pacientes; sin embargo, 2% a 4% de estos sufrirán complicaciones como hemorragia digestiva, perforación y muerte. Según un estudio español, el 36% de las complicaciones GI y de las muertes ocurridas en su hospital se debían al uso de AINE, entre ellos, la aspirina.

Un trabajo realizado en el Reino Unido indicó que los usuarios de AINE distintos de la aspirina tenían un riesgo relativo (RR) 3.5 veces mayor (intervalo de confianza [IC] 3-4.1) de complicaciones GI que quienes no los consumían. El RR de hemorragia duodenal fue similar al de hemorragia gástrica, sin diferencias entre los usuarios de AINE no selectivos (AINEns), que inhiben la COX-1 y la COX-2, o de ICOX-2.

Entre el 10% y el 20% de quienes consumen AINE refieren dispepsia, que se correlaciona con lesiones endoscópicas en < 40% de los casos.

El aumento del riesgo de complicaciones GI se relaciona con el tipo de AINE, su dosis y su perfil farmacocinético. En un estudio de casos y controles anidados, el RR con los AINEns de vida media plasmática > 12 horas fue de 4.5 (IC 95% 3.3-6.2) frente a los AINEns con vida media < 12 horas, de 2.4 (IC 95% 1.9-3.1). Tanto con los AINEns como con en los ICOX-2, el RR de complicaciones GI fue dependiente de la dosis.

Riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas con los AINE

Se desconocen los mecanismos responsables de la asociación entre el uso de AINE y el riesgo aumentado de eventos CV, como trombosis, IM y ACV. Todos estos fármacos pueden reducir la producción de prostaciclina endotelial (producto derivado de COX-2 con actividad antitrombótica y antiagregante). Sin embargo, los AINEns también disminuyen la producción de tromboxano A, mediada por COX-1, lo cual reduce la actividad plaquetaria. El naproxeno es un AINE que, al igual que la aspirina, promueve una inhibición sostenida de COX-1 y, por ende, del tromboxano A. El ibuprofeno, en cambio, interfiere el efecto antiagregante de la aspirina, con lo que reduciría su carácter cardioprotector. Esto sugiere que el aumento de riesgo CV asociado con determinados AINE podría incrementarse ante dosis bajas de aspirina, tal vez al impedir su acceso a COX-1.

Tanto el estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) como el APPROVe (Adenomatois Polyp Prevention of Vioxx) hallaron aumentos significativos del riesgo de IM y otros eventos trombóticos en relación con el uso de rofecoxib, lo que motivó su retiro del mercado y la posterior evaluación del riesgo asociado con los otros ICOX-2 y los AINEns. En relación con los ICOX-2, un metanálisis con 138 estudios aleatorizados y controlados, con 145 373 pacientes, señaló que su uso incrementó el riesgo de eventos CV un 40% frente a placebo (p = 0.003). Estudios referidos a algunos AINEns, especialmente ibuprofeno y diclofenac (este último con mayor selectividad para COX-2), indicaron una asociación con mayor riesgo de eventos CV. En cambio, otros hallaron que el naproxeno, en dosis de 1 000 mg/d, no se asoció con aumento del riesgo de eventos CV, por lo que sería la opción más aceptable en los pacientes con mayor riesgo en este sentido.

Pacientes de riesgo

En un estudio con > 8 000 pacientes con artritis reumatoide, se identificaron los siguientes factores de riesgo de complicaciones GI con el uso de AINE: antecedentes de eventos GI complicados (RR 3.73) o no (RR 3.08), edad > 75 años (RR 3.87), uso de esteroides (RR 1.59), antecedentes de síntomas digestivos altos (RR 1.81) y falta de uso de AINE en los 30 días previos a su inicio (RR 1.77). Otros factores son la artritis reumatoide (RR 2.27), el uso concomitante de inhibidores de la recaptación de serotonina y aspirina, y la infección por Helicobacter pylori. Los pacientes sin factores de riesgo de complicaciones GI se consideran de bajo riesgo; aquellos con 1 o 2, de riesgo moderado; y aquellos con 3 o más antecedentes de complicaciones ulcerosas o en tratamiento anticoagulante, de alto riesgo.

También para el caso de las complicaciones CV, no todos los pacientes presentan el mismo grado de riesgo. En este artículo se considera alto riesgo para eventos CV la definición establecida por el International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of NSAID and Anti-Platelet Agents (IWP): antecedentes de IM, ACV o angina, o un riesgo CV estimado a 10 años > 20% en pacientes sin enfermedad CV establecida determinado por el método de Framingham. La profilaxis con aspirina en dosis bajas puede asociarse con mayor toxicidad GI de los AINE. De ahí que en el momento de indicar uno de ellos se debe considerar tanto el riesgo GI como CV.

Normativas de tratamiento

Las recomendaciones actuales indican usar los AINE en las dosis más bajas eficaces y por el menor tiempo posible. Para los pacientes con mayor riesgo GI, el American College of Gastroenterology (ACG), la European League Against Rheumatism (EULAR) y el IWP recomiendan usar un AINE con un protector gástrico (IBP o misoprostol) o un inhibidor selectivo de COX-2. El ACG y el IWP sugieren que el IBP o misoprostol se indique con un ICOX-2 en los pacientes con alto riesgo GI. El National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE) aconseja indicar un IBP a todos aquellos que reciban AINE, incluso ICOX-2. En un consenso conjunto, American College of Cardiology/ACG/American Heart Association (AHA) señalan que el protector gástrico más adecuado es un IBP, incluso con el uso de aspirina. También recomiendan la erradicación de H. pylori.

En los pacientes con riesgo CV, la AHA aconseja el uso de ICOX-2 solo si no hay otras alternativas, en la menor dosis y por el menor tiempo posible. Según el ACG y el IWP, el naproxeno es el AINE de elección, no así los ICOX-2. En los pacientes con alto riesgo GI y CV no deben indicarse AINEns ni ICOX-2, y optar, por ejemplo, por naproxeno y un IBP.

Fundamentos de las estrategias de protección gástrica

La selección de un AINE depende de los riesgos GI y CV de cada paciente. El uso de ICOX-2 no es en sí una medida de protección, ya que no están exentos de riesgos GI y su administración concomitante con aspirina reduce notablemente su ventaja en la tolerancia GI.

Existen diversas estrategias para implementar en pacientes con riesgo GI, CV o ambos, entre ellas, usar un AINE con misoprostol, un AINEns con IBP, un AINEns con IBP y aspirina en bajas dosis, un ICOX-2, un ICOX-2 con aspirina en bajas dosis y un ICOX-2 con IBP.

El misoprostol (prostaglandina E) fue el primer agente aprobado para la prevención de las úlceras relacionadas con los AINE. Si bien un estudio amplio con este fármaco mostró una reducción significativa de complicaciones gastroduodenales (40%) frente al placebo (p = 0.049), la falta de adhesión (requiere 4 dosis diarias) y su asociación con diarrea limitan su uso.

Otras posibles estrategias en los pacientes con factores de riesgo GI son los AINEns con IBP o ICOX-2 que, según diversos estudios, no presentan diferencias significativas en sus resultados (aunque algunos excluyeron a los tratados con aspirina en dosis bajas).

La combinación de un ICOX-2 con IBP sería una opción atractiva en los casos de alto riesgo de complicaciones GI, así como en aquellos con riesgo CV moderado. De hecho, un trabajo que comparó el uso de un ICOX-2 con IBP frente a un ICOX-2 solo o con un AINEns con IBP demostró que la primera combinación fue más eficaz para reducir el riesgo de complicaciones GI. Se necesitan más estudios para ver si los beneficios de este esquema son clínicamente significativos en determinadas poblaciones.

En relación con el uso de aspirina en los pacientes con alto riesgo CV, se comprobó que en presencia de un AINEns eleva la frecuencia de complicaciones GI más que cada agente por separado. El uso de ICOX-2 también eleva ese riesgo.

Si bien el artículo se centró en las complicaciones ulcerosas relacionadas con los AINE, no debe subestimarse la aparición de otros eventos GI como dispepsia, dolor abdominal o pirosis. La dispepsia, por ejemplo, afecta al 60% de los usuarios de AINE y reduce significativamente su calidad de vida. La combinación de un AINEns con un IBP provocaría menos dispepsia que un ICOX-2.

Adhesión al tratamiento y consecuencias de las normativas

Las normativas indican que los pacientes con factores de riesgo GI deben recibir medidas de protección gástrica contra los AINE y aquellos con factores de riesgo CV deben recibir profilaxis con aspirina en bajas dosis, por lo que habrá personas incluidas en ambos grupos a la vez. La adhesión al tratamiento gastroprotector suele ser baja, como lo demuestran diversos estudios; dada la naturaleza asintomática de las úlceras, un motivo de la baja adhesión puede ser la aparente falta de eficacia desde el punto de vista del paciente, así como el agregado de otro fármaco a su esquema terapéutico habitual. Esto determina un aumento significativo en la tasa de eventos GI en los usuarios de AINE. Un estudio retrospectivo señaló que entre las personas tratadas con AINE e IBP, las que no tomaban IBP presentaban una diferencia significativa en la tasa de complicaciones GI, no así en las que tenían indicado un ICOX-2.

Discusión

El uso de AINE se asoció con un mayor riesgo de complicaciones GI, como dispepsia, úlcera gastroduodenal, hemorragia y muerte. El nivel del riesgo está determinado por el tipo de AINE y sus propiedades farmacocinéticas. Por otro lado, las estrategias dirigidas a reducir este riesgo se utilizan poco. Una correcta elección del tratamiento antiinflamatorio se complica además por la asociación de los AINE con mayor riesgo CV, en especial los ICOX-2. Al indicar un AINE es importante considerar los riesgos GI y CV de cada paciente. De acuerdo con los datos actuales, el uso de un AINEns con un protector gástrico es al menos tan eficaz como el de un ICOX-2 solo para reducir el riesgo GI y la dispepsia. En relación con la protección gástrica, sus beneficios pueden no resultar evidentes para el paciente, dado el carácter asintomático de la ulceración GI. La elaboración en el futuro de una combinación de AINE y gastroprotector aportará otra alternativa para los pacientes con riesgo de toxicidad GI asociada con AINE, con mejor adhesión y, así, mejores resultados.

Conclusiones

La combinación de un AINEns con IBP es al menos tan eficaz como un ICOX-2 solo para evitar las complicaciones GI graves, salvo en casos de riesgo GI muy alto, en que debe preferirse esta última alternativa. Según la ACG y el IWP, en los pacientes con alto riesgo CV el AINE de elección debe ser el naproxeno, en combinación con protectores de la mucosa gástrica, si coexisten factores de riesgo GI.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología