Estudian Diferentes Regímenes de Dosificación para Aspirina y Clopidogrel en Pacientes con Síndrome Coronario Agudo Sometidos a una Intervención Coronaria Percutánea

• AUTOR : Mehta S, Tanguay J, Yusuf S
• TITULO ORIGINAL : Double-Dose Versus Standard-Dose Clopidogrel and High-Dose Versus Low-Dose Aspirin in Individuals Undergoing Percutaneous Coronary Intervention for Acute Coronary Syndromes (CURRENT-OASIS 7): A Randomised Factory Trial
• CITA : Lancet 376(9748):1233-1243, Oct 2010
• MICRO : La dosis doble de clopidogrel parece ser más eficaz que la dosis estándar para reducir la tasa de eventos cardiovasculares en los pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a una intervención coronaria percutánea. Asimismo, en estos pacientes una dosis alta de aspirina no presenta diferencias significativas en cuanto a eficacia y seguridad en comparación con una dosis baja.

Introducción

A pesar de los beneficios que brinda la intervención coronaria percutánea (ICP) sobre la reducción de eventos cardiovasculares graves en los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), el riesgo de complicaciones trombóticas continúa siendo un problema relacionado con esta técnica. Se demostró que la terapia con aspirina, en combinación con clopidogrel, puede evitar trombosis graves en los pacientes sometidos a una ICP y es el tratamiento estándar para este tipo de enfermos.

En varios estudios se ha sugerido que duplicar la dosis de carga de clopidogrel (de 300 mg a 600 mg) y la dosis de mantenimiento (de 75 mg a 150 mg) da como resultado un comienzo de acción más rápido y una mayor inhibición de la agregación plaquetaria. Este régimen de dosificación podría evitar eventos isquémicos y trombosis de la endoprótesis vascular en los pacientes con SCA.

Según otros ensayos, la aspirina en dosis altas (> 300 mg/día) no reduce el riesgo de eventos isquémicos en comparación con las dosis más bajas (de 75 a 100 mg/día), pero podría aumentar el riesgo de hemorragias graves. Sin embargo, la dosis de aspirina varía considerablemente en el mundo, ya que en Estados Unidos se recomiendan dosis > 300 mg/día mientras que en Europa se prefieren dosis más bajas (< 100 mg/día). Esta discrepancia puede ser consecuencia de la falta de ensayos aleatorizados amplios que comparen ambos regímenes de dosificación en la ICP.

Sobre la base de esta información, se realizó un estudio para comparar la eficacia y seguridad de una dosis doble de clopidogrel con la dosis estándar y de una dosis alta de aspirina con una dosis baja en pacientes con SCA sometidos a una ICP.

Métodos

Se diseñó un estudio factorial de 2 por 2 que se llevó a cabo en 597 centros de 39 países. Se incluyó a pacientes que presentaban síntomas compatibles con SCA (con elevación del segmento ST o sin él), además de signos electrocardiográficos de isquemia y elevación de los marcadores bioquímicos. Los pacientes debían tener una angiografía coronaria con indicación de ICP realizada lo más temprano posible, pero no más allá de las 72 horas posteriores a la distribución aleatoria. La presencia de hemorragia activa o un riesgo elevado de hemorragias se consideraron criterios principales de exclusión. Sólo los pacientes sometidos a una ICP se incluyeron en el análisis de los datos.

Inmediatamente después de la distribución aleatoria y antes de la angiografía coronaria, los pacientes del grupo tratado con dosis doble de clopidogrel recibieron 600 mg como dosis de carga durante el primer día, seguidos de 150 mg/día en los siguientes 6 días. Los del grupo tratado con dosis estándar recibieron 300 mg como dosis de carga durante el primer día, seguidos de 75 mg/día durante los siguientes 6 días. Desde el día 8 hasta el día 30 ambos grupos recibieron 75 mg/día.

Todos los participantes recibieron una dosis de carga de aspirina (> 300 mg) durante el primer día. A partir del día 2 y hasta el día 30, los asignados al grupo de dosis alta de este fármaco recibieron entre 300 y 325 mg/día, y los del grupo de dosis baja, entre 75 y 100 mg/día.

Como criterio principal de valoración se utilizó un factor compuesto por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ACV) desde el momento de la distribución aleatoria y hasta el día 30. Como criterios secundarios se tomaron en cuenta los siguientes factores: un criterio compuesto por el criterio principal más isquemia recurrente, los componentes individuales del criterio compuesto y la presencia de trombosis de la endoprótesis vascular.

Resultados

Se incluyeron en el estudio 25 086 pacientes con SCA, de los cuales 17 263 fueron sometidos a una ICP.

El criterio principal compuesto por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o ACV se halló en el 3.9% de los integrantes del grupo tratado con dosis doble de clopidogrel, en comparación con un 4.5% en el grupo de dosis estándar. Esta diferencia se atribuye principalmente a la menor tasa de infartos de miocardio, ya que las tasas de mortalidad cardiovascular y de ACV fueron similares en ambos grupos. El criterio secundario compuesto por los factores mencionados más isquemia recurrente también fue significativamente más bajo en los pacientes que recibieron una dosis doble de clopidogrel que en los que recibieron la dosis estándar.

La presencia de trombosis de la endoprótesis vascular confirmada por angiografía fue un 46% inferior en el grupo tratado con una dosis doble de clopidogrel que en el que recibió la dosis estándar. Este efecto se observó ya a partir del segundo día y se prolongó hasta el décimo día, lo cual sugiere que duplicar tanto la dosis de carga como la de mantenimiento contribuiría a reducir las tasas de trombosis de la endoprótesis vascular.

Las hemorragias graves se asociaron más frecuentemente con la administración de una dosis doble de clopidogrel. Sin embargo, al utilizar los criterios TIMI (Thrombosis In Myocardial Infarction) para la definición de hemorragias graves, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos. Asimismo, la dosis doble no incrementó el riesgo de hemorragias mortales o intracraneales ni de las relacionadas con la cirugía de revascularización coronaria (CRVC).

En el caso de la aspirina, el criterio principal de valoración se comprobó en el 4.1% de los miembros del grupo tratado con dosis más altas, en comparación con un 4.2% del otro grupo. No se observaron diferencias entre ambos grupos con respecto al criterio compuesto secundario ni a los componentes individuales del criterio principal. Tampoco se hallaron diferencias significativas en el número de episodios de trombosis de la endoprótesis vascular ni en la frecuencia de hemorragias graves. En cambio, las hemorragias leves se hallaron más frecuentemente en los pacientes que recibieron aspirina en altas dosis que en los que la recibieron en dosis bajas.

De los 7 823 pacientes a quienes no se practicó una ICP, 45% no presentaban una enfermedad coronaria significativa, 31% no eran candidatos para ningún tipo de revascularización y el 24% restante fueron sometidos a una CRVC. En este grupo de pacientes, los regímenes de distintas dosis de clopidogrel no obtuvieron diferencias para el criterio principal ni para las hemorragias graves o leves. Tampoco se hallaron diferencias en estos criterios entre el grupo de dosis altas y el de dosis bajas de aspirina.

Discusión

El presente estudio ha demostrado que un régimen de dosis doble de clopidogrel durante 7 días fue más eficaz que un régimen de dosis estándar para la prevención del criterio principal y de la trombosis de la endoprótesis vascular en los pacientes sometidos a una ICP. Las dosis altas de aspirina no mostraron diferencias significativas con respecto a las bajas en la prevención de esos criterios. Asimismo, si bien la dosis doble de clopidogrel aumentó el riesgo de hemorragias graves, no se registró un incremento en el riesgo de hemorragias intracraneales, mortales o asociadas a la CRVC. No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias graves entre ambos grupos tratados con aspirina.

Del análisis de los datos surge un claro beneficio con el uso de la dosis doble de clopidogrel, específicamente para la población de pacientes sometidos a una ICP. De hecho, era de esperar que esta población se beneficiara de un régimen de antiagregación plaquetaria más intensivo, hallazgo que concuerda con estudios previos realizados con antiagregantes plaquetarios de mayor potencia, como el ticagrelor o el prasugrel.

La disminución en la tasa de trombosis de la endoprótesis vascular alcanzada con la dosis doble de clopidogrel fue considerable. Esta tasa se redujo tanto en forma temprana (antes de las 48 horas desde la distribución aleatoria) como en forma tardía (desde las 48 horas hasta los 10 días), lo cual sugiere que tanto la dosis de carga de 600 mg como la de mantenimiento de 150 mg pudieron haber contribuido a su descenso.

Los autores plantean un interrogante pragmático a la hora de incorporar la información derivada del estudio a la práctica clínica, ya que en el momento en que el paciente se presenta a la consulta no puede saberse si será sometido más tarde a una ICP. En los participantes en los que no se practicó este procedimiento, no parece haber aumentado el riesgo de hemorragias con las dosis más altas, y la mayoría de las hemorragias graves se produjeron después de la ICP y no antes. Por lo tanto, una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debería considerarse para todos los pacientes con SCA en los que se planifica una terapia invasiva temprana. Luego de la angiografía coronaria, los pacientes que serán sometidos a una ICP pueden continuar con la doble dosis de mantenimiento hasta completar el régimen de 7 días, mientras que aquellos que no tienen indicación para ICP pueden recibir la dosis estándar o interrumpir el tratamiento, según el contexto clínico.

Varios estudios han sugerido que las dosis altas de aspirina se asocian con mayor frecuencia de hemorragias que las dosis bajas y que las primeras no brindarían ventajas en cuanto a su eficacia con respecto a las segundas. En el presente estudio, no se observaron diferencias para las hemorragias graves, la trombosis de la endoprótesis vascular o los eventos cardiovasculares graves entre ambos grupos tratados con aspirina. Sin embargo, los autores recomiendan interpretar con cuidado el significado clínico de esta información. Si se elige un régimen de dosis altas, los resultados señalan que este no sería perjudicial (aunque tampoco beneficioso) en comparación con el régimen de dosis bajas, lo cual indica que ambos regímenes constituyen una alternativa razonable luego de una ICP. Asimismo, destacan que ambos grupos tratados con aspirina recibieron una dosis de carga de 300 mg o más durante el primer día a fin de alcanzar un rápido efecto antiagregante plaquetario. Por lo tanto, se recomienda administrar una dosis de carga de aspirina en el momento en que se presenta el paciente, aun si se decide adoptar un régimen de dosis bajas de este fármaco.

Conclusión

En los pacientes sometidos a ICP por un SCA, el régimen de dosis doble de clopidogrel durante 7 días fue más eficaz que el régimen de dosis estándar para reducir la frecuencia de eventos isquémicos y de trombosis de la endoprótesis vascular. Por su parte, no se observaron diferencias significativas en cuanto a eficacia y seguridad entre los grupos que recibieron dosis altas y bajas de aspirina. Por último, un régimen de dosis doble de clopidogrel debe considerarse para todos los pacientes con SCA tratados con una estrategia invasiva temprana en los que existe la posibilidad de realizar una ICP.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología