Estudian el Efecto de la Azitromicina sobre la Función Pulmonar en los Enfermos con Fibrosis Quística

• AUTOR : Saiman L, Anstead M, Ratjen F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Azithromycin on Pulmonary Function in Patients with Cystic Fibrosis Uninfected with Pseudomonas aeruginosa: A Randomized Controlled Trial
• CITA : JAMA 303(17):1707-1715, May 2010
• MICRO : En los niños y adolescentes con fibrosis quística sin infección por Pseudomonas aeruginosa, el tratamiento con azitromicina durante 24 semanas no mejora la función pulmonar. Sin embargo, reduce significativamente el índice de exacerbaciones.

 

Introducción

El daño pulmonar progresivo, atribuible a la infección y a la inflamación, es la principal causa de mortalidad en los pacientes con fibrosis quística (FQ). Por lo tanto, el abordaje terapéutico suele incluir antibióticos y agentes antiinflamatorios.

La azitromicina es un antibiótico macrólido con efectos antiinflamatorios. Diversos estudios han sugerido que el fármaco mejora la evolución de los enfermos con FQ, si bien los mecanismos implicados todavía no se comprenden por completo.

En 4 estudios aleatorizados efectuados en diferentes países en niños y adultos con FQ (la mayoría, con infección crónica por Pseudomonas aeruginosa), la azitromicina redujo el índice de exacerbaciones, indujo una mayor ganancia de peso y mejoró la funcionalidad respiratoria. Por lo tanto, en la actualidad se recomienda el tratamiento crónico con azitromicina en los pacientes con FQ e infección por P. aeruginosa. Sin embargo, la información disponible acerca de esta terapéutica en niños sin infección aún es limitada. El objetivo del presente estudio multicéntrico, con un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, fue determinar el efecto de la terapia prolongada con azitromicina en niños y adolescentes con FQ, sin infección por P. aeruginosa.

Métodos

La investigación se llevó a cabo entre 2007 y 2009 en 40 centros de atención de FQ (31 en los Estados Unidos y 9 en Canadá) coordinados por la CF Foundation Therapeutics Development Network Coordinating Center del Seattle Children’s Hospital de Washington.

Los pacientes incluidos tenían entre 6 y 18 años, pesaban al menos 18 kg y presentaban un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) de por lo menos el 50% del valor esperado. Además, todos debían tener como mínimo 2 cultivos negativos para P. aeruginosa en el año previo al estudio. Los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con azitromicina o a placebo, según la siguiente dosificación: sujetos de18 a 35.9 kg, 1 comprimido de 250 mg 3 veces por semana; sujetos de 36 kg o más, 2 comprimidos 3 veces por semana.

Al inicio del estudio y a los 28, 84 y 168 días (fin del tratamiento), los pacientes fueron sometidos a un examen físico y a un estudio funcional respiratorio. Al inicio, a los 84 y a los 168 días se tomaron muestras de las secreciones respiratorias para realizar su estudio microbiológico.

El parámetro primario de análisis fue la modificación del VEF₁ en relación con el tratamiento con azitromicina. Las modificaciones en la capacidad vital forzada y en el índice de flujo medio espiratorio forzado [FEF_25%-75%], el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar, la cantidad de pacientes con exacerbaciones, el índice de internación, el comienzo de tratamientos con antibióticos por vía oral, intravenosa o inhalatoria y los cambios en el índice de masa corporal (IMC) fueron parámetros secundarios de evaluación. Las exacerbaciones clínicas se definieron con criterios específicos. Se evaluaron los efectos adversos y la aparición de cepas de Staphylococcus aureus y de Haemophilus influenzae resistentes a los macrólidos.

El análisis estadístico fue realizado por la CF Foundation Therapeutics Development Network Coordinating Center; el parámetro primario de evaluación y los efectos adversos se determinaron en la población con intención de tratar. Las variables se analizaron con pruebas t, con modelos de regresión lineal de Cox, con curvas de Kaplan-Meier y con pruebas de chi al cuadrado o de Fisher.

Resultados

Un total de 263 pacientes fue asignado al tratamiento: 131 enfermos recibieron azitromicina y 132, placebo. Las características basales de los participantes de ambos grupos fueron semejantes; 5 enfermos tratados con azitromicina y 3 pacientes asignados al placebo interrumpieron el protocolo en forma prematura.

El VEF₁ promedio al inicio y a los 168 días de terapia fue de 2.13 l y de 2.22 l en los pacientes que recibieron azitromicina y de 2.12 l y 2.20 l en el grupo placebo, respectivamente (la diferencia en el grupo activo respecto del grupo placebo no fue estadísticamente significativa: 0.02 l, p = 0.61). Tampoco se registraron diferencias significativas entre los grupos en los restantes parámetros funcionales respiratorios.

Sin embargo, en comparación con el grupo placebo, los pacientes que recibieron azitromicina presentaron una reducción del 50% en el índice de exacerbaciones (p = 0.003); globalmente, 28 de 131 (21%) pacientes tratados con azitromicina en comparación con 50 de 129 (39%) enfermos del grupo placebo presentaron una exacerbación (efecto del tratamiento = – 18%; p = 0.003). También se observó una diferencia de – 27% en el grupo activo respecto del inicio de antibióticos por vía oral (50% en comparación con 77% en el grupo control; p < 0.001). Durante el estudio, un pequeño número de enfermos de ambos grupos debió ser tratado con antibióticos por vía intravenosa o inhalatoria (sin diferencias importantes entre los grupos). El porcentaje de enfermos que debieron ser internados fue similar en los dos grupos (9% en el grupo activo y 10% en el grupo control; p = 0.84). Los pacientes asignados a azitromicina presentaron un mayor aumento de peso y de IMC en comparación con los del grupo control (p = 0.01 y p < 0.001, respectivamente).

Se registraron 13 y 18 efectos adversos graves en el grupo activo y en el grupo placebo, respectivamente. El 9% de los enfermos tratados con azitromicina y el 11% de los pacientes asignados al placebo tuvieron al menos un efecto adverso grave (p = 0.68); todos ellos consistieron en complicaciones relacionadas con la enfermedad de base. La tos y la tos productiva fueron las únicas manifestaciones adversas que difirieron significativamente entre los grupos: los pacientes asignados a azitromicina tuvieron significativamente menos tos (- 23%, p < 0.001) y menos tos productiva (- 11%, p = 0.01) en comparación con los niños o adolescentes del grupo placebo. Las náuseas, la diarrea y las sibilancias ocurrieron con la misma frecuencia en los dos grupos. La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve o moderada, según la opinión de los investigadores.

Al inicio del estudio, el perfil microbiológico fue semejante en todos los participantes: en el 28% de los pacientes del grupo activo y en el 36% de los enfermos del grupo placebo se aisló S. aureus resistente a los macrólidos. Luego de la aleatorización, en un paciente tratado con azitromicina se identificó P. aeruginosa por lo que fue retirado de la investigación; lo mismo ocurrió en un niño del grupo placebo en quien se aislaron micobacterias no tuberculosas (MNT).

El 27% de los pacientes asignados a azitromicina en comparación con el 7% de los enfermos del grupo placebo desarrollaron cepas de S. aureus y H. influenzae resistentes a los macrólidos en relación con el tratamiento (p = 0.01). En ningún paciente se aislaron MNT luego de la terapia. No se registraron diferencias entre los grupos en el índice de erradicación de otros patógenos.

Discusión

En este amplio estudio se analiza el posible beneficio del tratamiento prolongado con azitromicina en pacientes con FQ sin infección por P. aeruginosa y en buen estado de salud. La administración de azitromicina no se asoció con cambios favorables en el VEF₁ ni en otros parámetros de la funcionalidad respiratoria; no obstante, redujo en un 50% el índice de exacerbaciones pulmonares y en un 27% la necesidad de comenzar la terapia con nuevos antibióticos. La azitromicina también se asoció con una mayor ganancia de peso.

Los autores recuerdan que, por lo general, los estudios previos analizaron el efecto de la azitromicina en pacientes con infección por P. aeruginosa. Hasta ahora se desconoce el mecanismo de acción de la azitromicina en los enfermos con FQ.

En coincidencia con los hallazgos de otros estudios, en el presente trabajo el tratamiento con azitromicina no erradicó los gérmenes aislados en los enfermos con FQ. Algunas investigaciones in vitro sugirieron que la azitromicina reduce la expresión de citoquinas proinflamatorias, el reclutamiento de los neutrófilos y la producción de interleuquina 8. Sería de gran ayuda contar con nuevos datos experimentales para conocer el efecto del fármaco en los pacientes con FQ.

La terapia con azitromicina se toleró bien; durante los 6 meses de investigación, el agente no indujo cambios microbiológicos: no se detectó un incremento de los patógenos gramnegativos (inclusive de P. aeruginosa) ni de S. aureus resistente a la meticilina. En cambio, el tratamiento se asoció con un aumento de cepas de S. aureus y de H. influenzae no tipificable resistentes a los macrólidos. La relevancia clínica de este hallazgo todavía no se conoce, añaden los expertos.

En conclusión, en los niños y adolescentes con FQ sin infección por P. aeruginosa, el tratamiento con azitromicina durante 24 semanas no mejora la función pulmonar en comparación con el placebo. Sin embargo, reduce significativamente el índice de exacerbaciones y se acompaña de un mayor aumento de peso. Se requieren más investigaciones para establecer con certeza el papel de la azitromicina en estos enfermos, señalan por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Infectología