Estudian el Efecto de la Bivalirudina en Pacientes con Síndromes Coronarios Agudos

• AUTOR : Stone GW, McLaurin BT, Cox DA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes
• CITA : New England Journal of Medicine 355(21):2203-2216, Nov 2006
• MICRO : En pacientes con síndromes coronarios agudos, el uso de bivalirudina o heparina en combinación con inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa se acompaña de una frecuencia semejante de eventos isquémicos y hemorrágicos. Sin embargo, cuando la bivalirudina se emplea sola (sin un inhibidor de la glicoproteína), la frecuencia de sangrado importante se reduce significativamente, con el mismo nivel de protección frente a los eventos isquémicos.

Introducción

Los síndromes coronarios agudos (angina de pecho inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST) son muy frecuentes; la terapia de elección consiste en estrategias invasivas tempranas, tales como la angiografía seguida de intervención coronaria percutánea (PCI [percutaneous coronary intervention]), cirugía de revascularización con injerto (CABG [coronary-artery bypass grafting]) o el tratamiento médico intensivo. Estas estrategias, en pacientes de riesgo moderado o alto, se asocian con aumento considerable de los índices de supervivencia libre de eventos en comparación con la asistencia convencional y, de hecho, es la modalidad terapéutica recomendada por la American Heart Association, el American College of Cardiology y la European Society of Cardiology.

Para los pacientes en quienes se decide la intervención, también se recomienda la administración de aspirina, clopidogrel, un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa y un agente antitrombótico (heparinas de bajo peso molecular o no fraccionada). Sin embargo, aunque se apliquen todas estas modalidades de terapia, el índice de mortalidad posinfarto aún es elevado y el tratamiento recomendado se asocia con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas que pueden ocasionar la muerte a corto o largo plazo.

La bivalirudina es un agente antitrombótico sintético de acción directa que se aprobó como alternativa a la terapia con heparina no fraccionada en pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a PCI. En el Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events 2 (REPLACE-2), la monoterapia con bivalirudina se asoció con reducción significativa de la frecuencia de sangrado mayor y menor respecto del tratamiento con heparina no fraccionada más inhibidores de la glicoproteína (Gp) IIb/IIIa. Además, los índices de eventos isquémicos y de mortalidad fueron semejantes en pacientes con angina de pecho estable o inestable sometidos a PCI. En este trabajo, los autores determinaron la utilidad de la bivalirudina como parte de la estrategia invasiva con terapia antiagregante plaquetaria óptima en pacientes con síndromes coronarios agudos.

Métodos

El Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) es una investigación prospectiva, abierta, aleatorizada y multicéntrica en la cual se comparó la evolución de pacientes tratados con heparina más inhibidores de la Gp IIb/IIIa; bivalirudina más inhibidores de la Gp IIb/IIIa o bivalirudina sola en pacientes con riesgo moderado o alto de síndromes coronarios agudos sometidos a una estrategia invasiva temprana.

En el estudio se incluyeron pacientes de 18 años o más con síntomas de angina de pecho inestable de por lo menos 10 minutos en el transcurso de las 24 horas previas a la incorporación; además, los participantes debían reunir uno o más de los siguientes criterios: nueva depresión o elevación transitoria del segmento ST de por lo menos 1 mm; aumento de los niveles de troponina I, de troponina T o de creatinquinasa MB; enfermedad coronaria conocida o las 4 variables de predicción de angina inestable en el puntaje del Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). Se excluyeron pacientes con infarto de miocardio asociado con elevación aguda del segmento ST o con shock; con diátesis hemorrágica o con sangrado mayor en las 2 semanas previas al episodio de angina; con trombocitopenia; con depuración de creatinina de menos de 30 ml/min o pacientes recientemente tratados con abciximab, warfarina, agentes fibrinolíticos, bivalirudina o con 2 o más dosis de heparinas de bajo peso molecular, entre otros criterios de exclusión.

Los pacientes fueron asignados a 1 de los 3 grupos de tratamiento, el que se inició inmediatamente después de la aleatorización: heparina más un inhibidor de la Gp IIb/IIIa (grupo control: H/IGp); bivalirudina (Bv) más inhibidor de la Gp IIb/IIIa (Bv/IGp) o sólo Bv. En el grupo control se pudo utilizar heparina no fraccionada o enoxaparina.

La heparina no fraccionada se administró en dosis de 60 UI/kg en bolo, seguida de una infusión de 12 UI/kg/hora de manera de lograr un tiempo parcial de tromboplastina activada de 50 a 75 segundos antes de la angiografía y un tiempo de coagulación de 200 a 250 segundos durante la PCI. Antes de la angiografía se administró 1 mg/kg de enoxaparina 2 veces por día, por vía subcutánea; se indicó bolo adicional de 0.3 mg/kg antes de la PCI cuando la última dosis se había administrado más de 8 horas antes o bolo intravenoso de 0.75 mg/kg antes de la PCI cuando la última aplicación había sido más de 16 horas antes. La bivalirudina se comenzó antes de la angiografía, con bolo intravenoso de 0.1 mg/kg y una infusión de 0.25 mg/kg/hora. Antes de la PCI se administró bolo adicional de 0.5 mg/kg y la infusión se incrementó a 1.75 mg/kg/hora. Todos los agentes antitrombóticos se interrumpieron según el protocolo, una vez terminada la angiografía o la PCI; sin embargo, la terapia pudo continuarse en dosis bajas, según criterio del investigador.

En todos los pacientes, la angiografía se realizó en el transcurso de las 72 horas que siguieron a la aleatorización; al inicio de la internación se indicó la terapia con 300 mg a 325 mg de aspirina por vía oral o con 250 mg a 500 mg por vía intravenosa; el tratamiento se continuó en dosis de 75 mg a 325 mg diarios indefinidamente, después del alta. La dosis inicial y la duración del tratamiento con clopidogrel se dejaron a criterio de cada profesional pero siempre se recomendó una dosis de carga de 300 mg o mayor no más de 2 horas después de la PCI. Además, fue recomendable el tratamiento con 75 mg de clopidogrel por día durante 1 año en todos los pacientes con enfermedad coronaria.

Se tuvieron en cuenta 3 criterios principales de evaluación a los 30 días: variable combinada de isquemia (VCI, muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o necesidad de una nueva revascularización por isquemia); sangrado mayor (no relacionado con la CABG) y una variable clínica neta (VCN: combinación de las 2 anteriores). El sangrado mayor fue la hemorragia intracraneal o intraocular que apareció en el transcurso de los 25 a 35 días después de la aleatorización; la hemorragia en el sitio de la intervención que requirió una nueva estrategia; el hematoma de por lo menos 5 cm; la reducción en la concentración de hemoglobina en por lo menos 4 g/dl, la necesidad de una nueva operación por el sangrado o la necesidad de transfusión.

Resultados

Entre 2003 y 2005 se incluyeron 13 819 pacientes con síndromes coronarios agudos en 450 centros de 17 países. Las características basales de los sujetos fueron homogéneas en los 3 grupos de tratamiento. La edad promedio de los pacientes fue de 63 años y el 70% fue de sexo masculino. El 59% presentó infarto de miocardio sin elevación del ST y el 41% tuvo angina de pecho inestable. En el 99% de los casos se practicó angiografía durante la internación, en el transcurso de las 19.6 horas después de la admisión. Posteriormente, el 56% fue sometido a PCI, el 11% a CABG y el 33% recibió tratamiento médico.

Los efectos adversos durante la internación inicial, no relacionados con el procedimiento, fueron dolor precordial (3.6%), cefalea (3.1%), dolor lumbar (2.8%) y náuseas (2.3%), que aparecieron con frecuencia semejante en los 3 grupos. Las complicaciones relacionadas con el procedimiento fueron más comunes entre los individuos asignados a bivalirudina sola en comparación con los otros 2 grupos. No se registraron diferencias sustanciales en la incidencia, naturaleza o evolución angiográfica de las complicaciones del procedimiento entre los 3 grupos de pacientes.

Los sujetos que recibieron Bv/IGp, en comparación con los tratados con H/IGp, presentaron a los 30 días un índice no inferior de la VCI (7.7% y 7.3%, respectivamente, p = 0.39, riesgo relativo [RR] de 1.07); de sangrado mayor (5.3% y 5.7%, p = 0.38, RR de 0.93) y de la VCN (11.8% y 11.7%, p = 0.93, RR de 1.01). La bivalirudina como monoterapia, en comparación con H/IGp, se asoció con un índice no inferior de la VCI (7.8% y 7.3%, respectivamente, p = 0.32, RR de 1.08), con riesgo significativamente más bajo de sangrado mayor (3% y 5.7%, p < 0.001, RR de 0.53) y con disminución de la VCN (10.1% y 11.7%, p = 0.02, RR de 0.86). El tratamiento aislado con bivalirudina también se acompañó de menor índice de sangrado de cualquier etiología (incluso hemorragia relacionada con CABG), de sangrado menor, de sangrado mayor y menor según la escala TIMI y de necesidad de transfusión. Los beneficios de la bivalirudina se confirmaron en varios subgrupos de pacientes, especificados de antemano; por ejemplo, en aquellos con marcadores biológicos positivos, en sujetos sometidos a PCI, en los asignados tempranamente o tardíamente al tratamiento con IGp y enfermos que no fueron sometidos tempranamente a angiografía. Entre los 2 472 individuos sometidos a angiografía o a intervención más de 24 horas después de la aleatorización, la monoterapia con bivalirudina -respecto del tratamiento con H/IGp- se asoció con un índice similar de la VCI (8.9% y 9.1%, p = 0.89), con menor índice de sangrado mayor (3.3% y 8.9%, p < 0.001) y con disminución del índice de la VCN (11.4% y 16.4%, p = 0.003).

En los pacientes asignados a una tienopiridina antes de la angiografía o de la PCI, la frecuencia de eventos isquémicos fue semejante en los sujetos del grupo Bv o en los tratados con H/IGp (7% y 7.3%, RR de 0.97). Por el contrario, en aquellos que no recibieron una tienopiridina antes de la angiografía o de la PCI, los eventos isquémicos fueron más frecuentes entre los pacientes asignados a monoterapia con bivalirudina (9.1%) en comparación con los que recibieron H/IGp (7.1%, RR de 1.29). La monoterapia con bivalirudina, respecto del tratamiento con H/IGp, redujo la frecuencia de sangrado mayor y menor independientemente del tratamiento previo con una tienopiridina.

Los sujetos del grupo control tratados con heparina no fraccionada o con enoxaparina tuvieron índices similares de VCI (6.8% y 7.7%, p = 0.29), de sangrado mayor (5.9% y 5.5%, p = 0.55) y de la VCN (11.5% y 11.8%, p = 0.75). La insuficiencia renal basal se asoció con incremento del índice de complicaciones hemorrágicas con todos los agentes antitrombóticos; no obstante, el riesgo relativo de sangrado mayor fue semejante entre los pacientes que recibieron enoxaparina, heparina no fraccionada o monoterapia con bivalirudina.

Discusión

Este amplio estudio demuestra que la utilización de bivalirudina en combinación con un IGp IIb/IIIa se asocia con índices similares de complicaciones isquémicas y hemorrágicas a los observados en pacientes tratados con heparina de cualquier tipo más IGp. Sin embargo, la monoterapia con bivalirudina (con el agregado de IGp según necesidad, que se aplicó en menos del 10% de los casos) se acompañó de un índice significativamente más bajo de sangrado mayor. El análisis por subgrupos no reveló un efecto sustancial en la evolución según las diversas variables demográficas o terapéuticas evaluadas. Cabe destacar, añaden los autores, que el beneficio de la bivalirudina en términos de menor riesgo de sangrado también se registró en pacientes en los cuales el intervalo entre la aleatorización y la angiografía superó las 24 horas.

Casi el 64% de los pacientes recibió, además, una tienopiridina (habitualmente clopidogrel) antes de la angiografía o de la PCI. En estos casos, la VCI fue semejante según el tratamiento incluyera monoterapia con bivalirudina o H/IGp. En conclusión, afirman los expertos, en pacientes con síndromes coronarios agudos, el uso de bivalirudina o heparina en combinación con IGp se acompaña de una frecuencia semejante de eventos isquémicos y hemorrágicos. Sin embargo, cuando la bivalirudina se emplea sola (sin un IGp), la frecuencia de isquemia es semejante a la que se registra con H/Igp, pero la frecuencia de sangrado mayor se reduce significativamente.

Especialidad: Bibliografía