Estudian el Efecto de la Levodopa de Liberación Controlada sobre la Microestructura del Sueño en la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Wailke S, Herzog J, Volkmann J y colaboradores
• TITUL ORIGINAL : Effect of Controlled-Release Levodopa on the Microstructure of Sleep in Parkinson’s Disease
• CITA : European Journal of Neurology 18(4):590-596, Abr 2011
• MICRO : Comprueban que una dosis estándar de dopamina de liberación controlada y carbidopa no contrarresta la mayoría de las anomalías del sueño que presentan estos enfermos.

Introducción

En el curso de la enfermedad de Parkinson, suelen aparecer trastornos del ciclo sueño-vigilia, con una prevalencia cercana al 80%. Los pacientes presentan insomnio de conciliación o de mantenimiento, síndrome de las piernas inquietas, movimientos periódicos de los miembros, alteraciones de la fase de movimientos oculares rápidos (MOR), sueños vívidos o psicosis nocturna. Estos problemas llevan a que los sujetos duerman mal y padezcan somnolencia diurna.

La polisomnografía (PSG) es un método diagnóstico que sirve para estudiar los trastornos durante el sueño. Por este medio se observó que las personas con enfermedad de Parkinson tienen una menor eficacia del sueño en comparación con los individuos sanos. Hay un incremento importante de despertares, además de modificaciones en la estructura del sueño, que conducen a una mayor proporción de tiempo despierto y de sueño no MOR, a expensas de una menor proporción de sueño de ondas lentas y MOR.

Se ha sugerido que la dopamina tiene un papel importante en la regulación del ciclo sueño-vigilia y que participa a nivel de múltiples regiones cerebrales. Por lo tanto, es posible que los enfermos de Parkinson (EP) padezcan insomnio como consecuencia del déficit de dopamina, además de los despertares producidos por el síndrome de piernas inquietas, la acinesia y la nocturia.

Si bien se sabe que el tratamiento dopaminérgico puede mejorar la calidad del sueño al disminuir los síntomas motores nocturnos, se desconocen los efectos directos del tratamiento sobre la arquitectura del sueño per se. En un estudio en el que se compararon EP tratados con EP no tratados y controles sanos, se comprobó que el número de despertares nocturnos era mayor en el grupo de EP tratados. En otros trabajos se sugirió que el tratamiento dopaminérgico podría tener un efecto perjudicial sobre el sueño MOR, dependiente de la dosis.

La levodopa de liberación controlada (dopaLC) se emplea actualmente para tratar la acinesia nocturna causada por la enfermedad de Parkinson. En este ensayo, los investigadores quisieron probar la hipótesis de que este fármaco tiene un impacto adicional sobre el insomnio y puede restaurar la estructura normal del sueño.

Materiales y métodos

Los expertos seleccionaron 32 EP (18 mujeres y 14 hombres, con una media de edad de 61 años). Estos pacientes presentaban una forma de enfermedad de Parkinson predominantemente acinético-rígida con buena respuesta a la levodopa. Se excluyeron aquellos que tenían formas de la enfermedad a predominio del temblor, los que consumían medicación neuroléptica, y los que tenían una disfunción intelectual con un puntaje de Mattis < 130. Como grupo control participaron 16 individuos sanos de edades similares (7 mujeres y 9 varones), sin antecedentes de trastornos del sueño.

Se pidió a los pacientes que dejaran de tomar su levodopa regular al mediodía. Se permitió que continuaran utilizando otros fármacos antiparkinsonianos, como antagonistas de los receptores de NMDA y agonistas dopaminérgicos. Por la tarde, los participantes concurrieron a la clínica. Se les realizó un examen físico, en el cual se determinó el puntaje de la escala motora UPDRS, y se les colocaron los siguientes elementos: un sistema de PSG móvil, un registrador de electroencefalograma (EEG) de 4 canales, un dispositivo de electrooculograma (EOG) y uno de electromiograma (EMG) submentoniano. Las personas volvieron a sus casas con los equipos implantados y durmieron en su ambiente natural. No se requirió una noche de adaptación previa para interpretar los resultados.

De manera aleatoria, se les indicó a los EP que consumieran un comprimido combinado de 200 mg de dopaLC más 50 mg de carbidopa al momento de acostarse (grupo EP ON) o que pasaran la noche sin consumir ningún fármaco (grupo EP OFF). Los participantes del grupo control no consumieron ninguna medicación. Los controles comenzaron a la hora acostumbrada de acostarse de cada sujeto, entre las 22:00 y la 1:00. Por la mañana, los participantes tomaron sus fármacos habituales y concurrieron a la clínica, donde se les realizó un examen físico y se les desconectaron los equipos.

Para el análisis se combinaron los estadios 1 y 2 del sueño dentro de la categoría «sueño liviano no MOR» (SLiv), mientras que los estadios 3 y 4 se denominaron en conjunto «sueño de ondas lentas» (SOL). El período total de sueño (PTS) se consideró desde el primer momento en que el individuo se quedó dormido hasta el último despertar por la mañana. En contraste, en el tiempo total de sueño (TTS) se calculó el tiempo real que el paciente pasó durmiendo. El número de despertares es la cantidad de veces que el participante estuvo despierto durante al menos 15 segundos. La vigilia entre sueños (VES), es decir, el lapso que el paciente pasó despierto a partir del momento en que se quedó dormido por primera vez, se calculó en minutos.

Resultados

Los EP OFF tuvieron valores similares a los controles con respecto al PTS (429 minutos frente a 427 minutos, respectivamente) y al TTS (385 minutos frente a 33 minutos, p = 0.117). Sin embargo, en los EP OFF se observó una mayor VES (96 minutos frente a 42 minutos, p < 0.01) y un mayor número de despertares (33 frente a 22, respectivamente, p < 0.05). Es decir que los EP tuvieron un patrón de sueño más fraccionado, con múltiples despertares. Otro dato importante es que los EP OFF presentaron un porcentaje significativamente menor de SOL.

Los EP ON tuvieron un menor TTS que los controles (306 minutos contra 385 minutos, respectivamente, p < 0.001), y una mayor proporción de SLiv (77% frente a 67%, p = 0.04). Además, no hubo diferencias en la VES ni en la cantidad de despertares entre los EP ON y los sujetos del grupo control. Estos pacientes también mostraron una reducción del SOL, en comparación con los individuos sanos, mientras que tanto la duración del SLiv y del sueño MOR como la latencia hasta el sueño MOR fueron similares.

Al comparar a los EP ON con los EP OFF, no se observaron grandes diferencias. Lo más destacable fue que los EP ON mostraron una leve reducción del TTS y menos VES que los EP OFF (p > 0.05 para ambos parámetros). Además, en los EP ON se detectó una disminución de la VES en la primera mitad de la noche (22 minutos contra 37 minutos, respectivamente, p < 0.05).

Otros hallazgos fueron una asociación positiva de la duración de la enfermedad de Parkinson con el número de despertares y con el tiempo relativo que los pacientes pasaron despiertos en la cama.

Discusión

Los investigadores afirman que el déficit de dopamina que se observó en los EP OFF se asocia con un mayor tiempo despierto, un mayor número de despertares y una menor duración del sueño profundo. Estas características se relacionan con la evolución de la enfermedad de Parkinson, lo cual se demuestra por la conexión entre la duración de la enfermedad y el lapso despierto.

Las anomalías en la estructura del sueño se mantuvieron luego de consumir una dosis estándar de 200 mg/50 mg de dopaCR/carbidopa. En los EP ON, se redujo el tiempo total de sueño, pero también hubo una tendencia a pasar menos tiempo despierto que en los EP OFF, lo cual indicaría que el sueño podría ser más corto, pero menos fraccionado, con un consecuente aumento de la proporción de SLiv, sin registrarse modificaciones en la distribución anormal de sueño profundo y MOR.

La mejoría observada en cuanto al lapso despierto durante la primera mitad de la noche podría explicarse como un lavado de medicación; dado que la vida media de la dopaLC/carbidopa es de aproximadamente 3 a 4 horas, su efecto no llega a cubrir toda la noche de sueño.

Es interesante el hallazgo de una reducción de la duración del sueño en los pacientes que tomaron dopaLC/carbidopa. Los autores postulan que el efecto de la dopamina podría ser dependiente de la dosis de manera no lineal, con lo cual las dosis bajas inducirían el sueño probablemente por su acción sobre los receptores D2, y las dosis altas tendrían un efecto anfetamínico que produciría un mayor número de despertares. Las dosis iniciales de levodopa suelen ir incrementándose a medida que pasa el tiempo. Los pacientes estudiados en este ensayo se encontraban en una fase relativamente temprana de su enfermedad, por lo tanto la dosis de 200 mg de dopaLC pudo haber sido demasiado alta para algunos de ellos, y haber provocado más despertares.

Este trabajo tuvo algunas limitaciones. Al haber evaluado el sueño de los participantes en sus hogares, con equipos portátiles de PSG, los expertos consideran que los registros tienen menos probabilidades de contaminarse que si se hubieran estudiado en un ámbito sanitario. Sin embargo, reconocen que la falta de una noche de adaptación podría haber alterado los resultados de alguna manera. Además, al haber sido un estudio abierto, los EP OFF pueden haber sufrido un efecto nocivo al saber que no estaban recibiendo ningún fármaco por la noche. Una tercera limitación de este ensayo es la escasa cantidad de personas que participaron.

Los investigadores aceptan que el impacto de la dopaLC/carbidopa sobre la arquitectura alterada del sueño en los EP fue modesto, e intentan explicarlo con las siguientes teorías: 1) la dosis no se adaptó específicamente al grado de déficit dopaminérgico de cada paciente, con lo cual algunos pacientes pueden haber recibido un exceso de dosis, mientras que otros pueden haber recibido menos fármaco del que necesitaban; 2) la corta vida media de la levodopa no permitió que su efecto durara toda la noche; 3) los trastornos del sueño de los EP podrían deberse al proceso neurodegenerativo y no a la disfunción dopaminérgica, por lo tanto, la dopamina no ejercería ninguna modificación sobre ellos.

Conclusión

Más allá de las limitaciones de este estudio, los autores sostienen que una dosis estándar de dopaLC/carbidopa no contrarresta la mayoría de las anomalías del sueño que pueden confirmarse por medio de la polisomnografía en los pacientes con EP, aunque sí produce un efecto levemente beneficioso sobre el fraccionamiento del sueño.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología