Estudian la Asociación entre el Genotipo y la Exposición al Cigarrillo

• AUTOR : Munafò M, Timofeeva M, Smith G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association Between Genetic Variants on Chromosome 15q25 Locus and Objective Measures of Tobacco Exposure
• CITA : Journal of the National Cancer Institute 104(10):740-748, May 2012
• MICRO : En comparación con la referencia propia del enfermo, las mediciones objetivas de exposición al cigarrillo (niveles de cotinina en sangre) se asocian fuertemente con el genotipo rs16969968-rs1051730. El fenómeno tiene una relevancia decisiva al analizar el riesgo de cáncer de pulmón en relación con la exposición al tabaco.

Introducción

Diversos alelos en el brazo largo del cromosoma 15 (15q25) tendrían una importancia decisiva en términos del riesgo de cáncer de pulmón (CP) y otras enfermedades asociadas con el tabaquismo (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]; enfermedad vascular periférica, bajo peso al nacer y menor índice de masa corporal). En dicha región, se encuentran los genes que codifican los receptores nicotínicos de la acetilcolina α-5, α3 y β4 (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4). Sin embargo, a pesar de que la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha prestó especial atención a los polimorfismos de nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés) rs1051730 y rs16969968, los trabajos más recientes han sugerido la asociación con otros alelos de la misma región y el hábito de fumar. Al menos dos investigaciones no encontraron asociaciones entre los alelos mencionados y la exposición al cigarrillo; aun así, dichos genes se vincularían con los fenotipos del tabaquismo (dependencia, intensidad del hábito, riesgo de volver a fumar luego de su interrupción y edad al momento de comenzar a fumar, entre otros). En un estudio más reciente, el alelo menor del polimorfismo rs16969968, D398N, en la región CHRNA5 se asoció con menor respuesta in vitro a los agonistas nicotínicos. El SNP rs1051730 se localiza en el gen CHRNA3, en desequilibrio de ligamiento con los restantes alelos del grupo (CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4); al igual que el D398N, se asociaría con la intensidad del tabaquismo, el cáncer de pulmón y otras enfermedades asociadas con el hábito de fumar.

Sin embargo, en los trabajos al respecto, el tabaquismo se conoció por las referencias de los enfermos y solo unos pocos incluyeron mediciones objetivas (concentración sérica de cotinina y otros metabolitos nicotínicos). Los hallazgos en conjunto sugieren que ciertos aspectos conductuales vinculados con la exposición al tabaco, por ejemplo la profundidad de las inhalaciones, se asocian con los alelos de riesgo de cáncer de pulmón en el cromosoma 15. Además, las referencias de los enfermos pueden no reflejar la realidad en términos del hábito y, por lo tanto, motivar interpretaciones erróneas. El objetivo del presente estudio a gran escala fue determinar la asociación entre el SNP rs16969968-rs1051730, las referencias del enfermo sobre el hábito de fumar y los niveles plasmáticos de cotinina, como medición objetiva de la exposición al humo del cigarrillo.

Pacientes y métodos

Los participantes fueron reclutados en 6 estudios independientes: el British Regional Heart Study (BRHS), el British Women’s Heart and Health Study (BWHHS), el European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), el Midspan Family Study; el Patch II y el Patch in Practice (PiP). Al momento del reclutamiento, se tomaron las muestras de sangre y los pacientes completaron los cuestionarios. Los casos y controles del EPIC se analizaron separadamente por las diferencias basales en los niveles promedio de la cotinina.

Mediante modelos de regresión lineal, se determinaron las asociaciones entre el genotipo, el consumo diario de cigarrillos y los niveles séricos de cotinina. En las cohortes de origen europeo, los alelos rs16969968-rs1051730 están en perfecto desequilibrio de ligamiento y son intercambiables, motivo por el cual se consideraron como un marcador único en los modelos de efectos aleatorios. El porcentaje de la variación total, atribuible a la heterogeneidad entre los trabajos, se valoró con la I² y la Q de Cochran.

Se calcularon los odds ratio (OR) de cáncer de pulmón en asociación con el genotipo (rs16969968-rs1051730), sobre la base de los resultados referidos en un amplio estudio previo de casos y controles en el cual se determinó la vinculación entre los niveles de la cotinina en suero (en 8 categorías) y el cáncer de pulmón.

Resultados

Los 6 estudios mencionados abarcaron 12 364 sujetos, todos ellos de descendencia europea. Los participantes se clasificaron en no fumadores (n = 4 771); exfumadores (n = 4 661) y fumadores actuales (n = 2 932). Los análisis se realizaron en estos últimos. Dichas categorías coincidieron con las determinaciones de la cotinina en plasma (aproximadamente 5 nmol/l en los dos primeros grupos y > 85 nmol/l en la última categoría). En la totalidad de los 6 estudios, la mediana de la concentración de cotinina en los sujetos que no fumaban y que nunca habían fumado fue de 3.40 nmol/l, o menos, en tanto que, en los fumadores actuales, fue de 968.5 nmol/l o más. Para el presente análisis, se evaluaron las vinculaciones entre el genotipo rs16969968-rs1051730, el consumo diario de cigarrillos y los niveles de la cotinina. En los fumadores actuales, la mediana de la concentración plasmática de la cotinina aumentó con cada copia del alelo menor rs16969968A-rs1051730T, en alrededor de 140 nmol/l (45 a 235 nmol/l).

El metanálisis de las asociaciones por alelo reveló una fuerte conexión entre el genotipo y la intensidad del tabaquismo, referida por los participantes (número de cigarrillos fumados por día). En el análisis global de los 6 estudios, el alelo de riesgo se asoció con tabaquismo más intenso (aumento promedio del número de cigarrillos fumados por día por alelo = 1.0 cigarrillos; IC del 95%: 0.57 a 1.43 cigarrillos; p = 5.22 x 10^-6). La heterogeneidad entre los estudios fue baja y no significativa (I² = 0%; p = 0.72). Después del ajuste según los niveles de la cotinina, las estimaciones por alelo se redujeron en un 50% (aumento promedio del número de cigarrillos por día por alelo = 0.45; IC 95% = 0.05 a 0.86 cigarrillos; p = 0.029). La heterogeneidad entre los trabajos siguió siendo baja (I² = 0%; p = 0.51).

En el metanálisis de la asociación por alelo rs16969968-rs1051730, se comprobó un fuerte vínculo con los niveles sin ajuste de la cotinina. En el modelo de efectos aleatorios de los resultados de los 6 estudios, el alelo de riesgo se asoció con niveles más altos de cotinina (aumento promedio por alelo = 138.72 nmol/l; IC 95%: 97.91 a 179.53 nmol/l; p = 2.71 x 10^-11). No se encontró heterogeneidad importante entre los estudios (I² = 23%; p = 0.26). Al considerar el hábito de fumar, según la referencia de los enfermos, la estimación por alelo se redujo en solo 18% (aumento promedio de los niveles de cotinina por alelo = 113.76 nmol/l; IC 95%: 76.88 a 150.64 nmol/l; p = 1.49 x 10^-9). La heterogeneidad volvió a ser baja y no significativa (I² = 16%; p = 0.31).

En un paso posterior, los autores determinaron la influencia del tabaquismo en la asociación entre el genotipo rs16969968-rs1051730 y el cáncer de pulmón; el coeficiente de regresión estimado fue de 0.001945 por nmol/l de cotinina en suero. De esta forma, el incremento observado por alelo de 138.72 nmol/l en los niveles de la cotinina refleja un aumento de la probabilidad de cáncer de pulmón, por cada copia adicional del alelo de riesgo (OR por alelo = 1.31; IC 95%: 1.21 a 1.42), en coincidencia con el OR de 1.32 referido en un estudio previo.

En un paso posterior, los autores compararon la asociación encontrada entre el genotipo y los niveles de cotinina con la exposición al tabaquismo, referida por el enfermo, con el objetivo de establecer la utilidad de este parámetro de medición, para estudios futuros de genoma completo. El análisis demostró que, de aplicarse esta última metodología, se requerirían más de 7 000 enfermos para encontrar la correlación mencionada en comparación con 1 800 a 1 900 pacientes, necesarios cuando se consideran los niveles de la cotinina. Más aún, si se analiza específicamente el estado homocigota del alelo de riesgo, solo se necesitaría una muestra de 200 individuos.

Discusión

Los resultados del presente estudio sugieren que el genotipo rs1051730-rs16969968 se asocia fuertemente con la exposición al cigarrillo, valorada objetivamente con los niveles séricos de la cotinina. Por lo tanto, los hallazgos indican que la asociación entre el genotipo y el cáncer de pulmón está mediada casi exclusivamente por la exposición al tabaco. Si bien los trabajos anteriores habían sugerido una correlación similar, la exposición estimada a partir de la referencia del enfermo puede ser imprecisa y motivar interpretaciones incorrectas. Los hallazgos encontrados en esta ocasión tienen enorme relevancia en términos epidemiológicos y genéticos, ya que las estimaciones objetivas del hábito de fumar brindan resultados más precisos y requieren de un menor número de participantes. Aunque en el presente estudio no se tuvieron en cuenta las variaciones genéticas en las enzimas involucradas en el metabolismo de la nicotina a cotinina (CYP2A6), los autores destacan que los datos disponibles al respecto sugieren que el metabolismo de la nicotina está inhibido en los pacientes que fuman, respecto de los individuos no fumadores. Tampoco se tuvieron en cuenta otros factores que influyen en el metabolismo de la nicotina, tales como el sexo y el índice de masa corporal.

Conclusión

A pesar de estas limitaciones, los resultados en conjunto indican que la utilización de parámetros objetivos para estimar la exposición al cigarrillo podría ser particularmente útil para establecer con precisión el riesgo de cáncer de pulmón. Y también ayudaría a identificar nuevas asociaciones genéticas.

Ref : ONCO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Oncología