Estudian la Bioequivalencia entre el Ácido Fólico y el L-5-Metiltetrahidrofolato

• AUTOR : Piertrzik K, Bailey L, Bailey L
• TITULO ORIGINAL : Folic Acid and L-5-Methyltetrahydrofolate: Comparison of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 49(8):535-548, 2010
• MICRO : Los autores señalan que el L-5-metiltetrahidrofolato es tan eficaz como el ácido fólico para elevar los niveles corporales de folatos.

Introducción

Los folatos son vitaminas esenciales. Se utilizan en la síntesis de ADN y son especialmente importantes durante el desarrollo embrionario y fetal, ya que su carencia se asocia con diversas malformaciones. Se encuentran en algunos alimentos como frutas, vegetales y cereales. Su forma oxidada -el ácido fólico- se caracteriza por tener una mayor estabilidad y un menor costo. Este compuesto sintético se encuentra solamente en alimentos fortificados, suplementos y productos medicinales. Para ser metabólicamente activo debe pasar por varios procesos enzimáticos.

El folato predominante en el cuerpo humano es el L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF). Desde que se comenzó a producir farmacológicamente, ha reemplazado al ácido fólico en varios complejos vitamínicos y medicamentos.

Los autores realizaron esta revisión para investigar si el L-5-metil-THF (teniendo en cuenta solamente su diastereoisómero activo) es tan eficaz como el ácido fólico para aumentar los niveles corporales de folatos.

Farmacocinética clínica

Los folatos provenientes de los alimentos (derivados del poliglutamato) deben ser hidrolizados a monoglutamatos previamente a su absorción, mientras que el ácido fólico se absorbe sin modificaciones. La absorción se produce en el intestino delgado mediante un transportador saturable. Todos estos compuestos son metabolizados a L-5-metil-THF en la mucosa intestinal. Si la ingesta es muy alta, una parte de ellos no se metaboliza y llega a la circulación en su forma original.

En algunos estudios se comprobó que la biodisponibilidad del ácido fólico y del L-5-metil-THF es similar, luego de una única dosis oral. También se considera que ambos compuestos son bioequivalentes en cuanto a su distribución.

El L-5-metil-THF circula libre o unido a proteínas. El transportador de folatos reducidos-1 transporta específicamente los folatos reducidos hacia la mayoría de los tejidos periféricos, con muy baja afinidad por el ácido fólico.

El receptor de folatos es otro transportador que se encuentra en una menor variedad de tejidos, y es el que se encarga de la reabsorción renal de los folatos. Tiene una alta afinidad tanto por el L-5-metil-THF como por el ácido fólico.

Cuando existen niveles corporales altos de folatos, un mecanismo homeostático evita que el L-5-metil-THF se metabolice, y así se impide la acumulación tisular de estos compuestos.

Para ser activo, el ácido fólico debe ser transformado en tetrahidrofolato (THF) mediante una reacción enzimática. Dicha reacción es catalizada en dos veces sucesivas por la dihidrofolato reductasa (DHFR). Esta enzima toma el ácido fólico y lo convierte en dihidrofolato (DHF), luego toma el DHF y lo transforma en THF.

Los folatos se transportan en forma de monoglutamatos, mientras que los poliglutamatos predominan en los tejidos por ser los sustratos enzimáticos más eficaces y su forma de almacenamiento.

Una de las funciones del L-5-metil-THF es donar un grupo metilo que se utiliza en la metilación de homocisteína para producir metionina. Al descender los niveles de folatos, esta reacción no puede llevarse a cabo, por lo cual se observa un incremento de los niveles plasmáticos de homocisteína. Por ello se considera el aumento de la homocisteinemia como un marcador de carencia de folatos.

La vida media de los folatos es de 100 días. No se conocen con exactitud los mecanismos de su eliminación. Se sabe que parte del L-5-metil-THF es excretado por la bilis, mientras que algunos folatos intactos se eliminan por orina y materia fecal.

Farmacodinamia clínica

Para medir los niveles de folatos y de homocisteína en los seres humanos suelen utilizarse las concentraciones en plasma y en los glóbulos rojos (GR). La biodisponibilidad se calcula utilizando las concentraciones plasmáticas posteriores a la ingesta inmediata de folatos. Los niveles de folatos a largo plazo se miden por medio de la concentración en GR, ya que los folatos se acumulan en estas células sanguíneas durante la eritropoyesis y permanecen en ellas durante toda su vida, alrededor de 120 días. La homocisteinemia tiene una relación inversa con la concentración plasmática de folatos, por lo cual se puede considerar que las modificaciones de los niveles de homocisteína en plasma se corresponden con alteraciones de los niveles de folatos. Con respecto a esto, hay que tener en cuenta que las concentraciones de homocisteína también pueden verse afectadas por otros trastornos, por ejemplo por déficit de vitamina B12.

Posibles diferencias en condiciones fisiopatológicas

En ciertos casos, la administración de ácido fólico puede encubrir determinadas enfermedades. Los autores destacan algunos ejemplos con respecto a este tema.

Enmascaramiento de los síntomas por déficit de vitamina B12

El déficit de vitamina B12 es frecuente, especialmente en las personas mayores. Sin embargo, el diagnóstico suele demorarse. Los síntomas clásicos de la carencia de vitamina B12 son la anemia megaloblástica y los trastornos neurológicos. La anemia megaloblástica es una alteración hematológica que también puede presentarse por carencia de ácido fólico.

La vitamina B12 es necesaria para la metabolización del L-5-metil-THF. Por eso, ante la carencia de esta vitamina, el L-5-metil-THF queda atrapado sin poder utilizarse, y ello precipita la aparición de la anemia macrocítica.

El ácido fólico es un sustrato que puede ser convertido en poliglutamatos en los tejidos. Para esta reacción no se necesita la vitamina B12. De esta forma, se enmascara temporalmente el déficit de dicha vitamina y se demora la aparición de la anemia.

Por lo tanto, en pacientes con déficit de vitamina B12, el suplemento con ácido fólico puede enmascarar esta afección. En estos casos, se retrasa aún más el diagnóstico y se agravan las alteraciones neurológicas que, en general, son tardías y se presentan mucho después que las hematológicas.

Es decir, que el L-5-metil-THF tiene un potencial menor que el ácido fólico para enmascarar la carencia de vitamina B12. Por otro lado, está sujeto a un control celular mucho más estricto que el ácido fólico. Es por estas razones que los expertos señalan que debería considerarse el uso de L-5-metil-THF en los tratamientos prolongados con folatos.

Efecto de los polimorfismos del gen de la 5,10-metilen-THF reductasa

El factor de riesgo genético mejor caracterizado para la aparición de defectos del tubo neural es la variante 677T en el gen de la 5,10-metilen-THF reductasa (MTHFR). Se sabe que aproximadamente el 10% de la población caucásica y asiática es portadora homocigota de esta mutación.

Estas personas presentan una reducción de la actividad de la MTHFR que lleva a una alteración de la síntesis de L-5-metil-THF con la consiguiente hiperhomocisteinemia. El primer paso enzimático de la metabolización del L-5-metil-THF no está influido por la mutación 677T, con lo cual tendría una ventaja con respecto al ácido fólico. Sin embargo, una vez que el L-5-metil-THF se convierte en THF, es necesaria la actividad de la MTHFR. A partir de allí, se encuentra en las mismas condiciones que el ácido fólico.

Las investigaciones sobre esta mutación son escasas, y no son suficientes para comparar los efectos de estos dos compuestos en individuos homocigotos.

Posibles interacciones farmacológicas

La síntesis de ADN es un blanco de acción importante para diversos fármacos, entre ellos los antineoplásicos. Dado que los folatos participan en este proceso, un mecanismo de acción de los agentes quimioterápicos es la inhibición de la DHFR. De este modo, atacan las células que se replican más rápidamente. Algunos fármacos que actúan a este nivel son el metotrexato, la aminopterina, la pirimetamina, la trimetoprima y el triamtereno. Por otra parte, está comprobado que los suplementos de ácido fólico reducen la toxicidad del metotrexato, sin afectar su eficacia.

El ácido fólico no es un buen sustrato para la DHFR, y la reducción inicial a DHF se produce lentamente. Los medicamentos que inhiben dicha enzima alteran enormemente este proceso de reducción. Sin embargo, la DHFR no participa en el metabolismo del L-5-metil-THF. Es por ello que la interacción con los inhibidores de la DHFR sería mucho menor para el L-5-metil-THF que para el ácido fólico.

Conclusiones

El L-5-metil-THF es el folato más habitual proveniente de la dieta. Además, es la forma circulante más abundante y el mejor sustrato para los transportadores. También se almacena en los tejidos de esta manera. Por otra parte, el ácido fólico es un compuesto sintético que requiere una activación enzimática.

Los autores señalan que el L-5-metil-THF es tan eficaz como el ácido fólico para aumentar los niveles corporales de folatos. Estos datos surgen de mediciones en sangre y del estudio de indicadores funcionales tales como la homocisteinemia.

Indican que se prefiere el suplemento con L-5-metil-THF al suplemento con ácido fólico. Esta afirmación se justifica porque el L-5-metil-THF tiene menor capacidad de enmascarar los síntomas de deficiencia de vitamina B12, y también por su menor interacción con fármacos inhibidores de la DHFR.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica