Estudian la Conexión entre los Niveles Séricos de la Vitamina D y el Riesgo de Cáncer de Próstata Fatal

• AUTOR : Shui I, Mucci L, Giovannucci E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vitamin D-Related Genetic Variation, Plasma Vitamin D, and Risk of Lethal Prostate Cancer: A Prospective Nested Case-Control Study
• CITA : Journal of the National Cancer Institute 104(9):690-699, May 2012
• MICRO : Los niveles plasmáticos de la 25 hidroxivitamina D y los polimorfismos de nucleótidos únicos en diversos genes relacionados con el metabolismo de la vitamina D se asocian con el riesgo de cáncer de próstata fatal. Los niveles de la vitamina D en el cuartilo más alto reducen en un 57% el riesgo de cáncer de próstata mortal.

Numerosos estudios sugirieron que la vitamina D se asocia con efectos antitumorales. En el caso específico del cáncer de próstata (CP), sin embargo, aunque los estudios experimentales revelaron efectos beneficiosos, los trabajos epidemiológicos no encontraron asociaciones importantes entre los niveles plasmáticos de la 25-hidroxivitamina D (25[OH]D), el marcador que mejor refleja el estado vitamínico, y el riesgo global de CP. Aun así, solo unos pocos estudios evaluaron la relación entre los niveles de la 25-(OH)-D y el riesgo de CP fatal, la variable de mayor relevancia clínica.

El Health Professionals Follow-up Study (HPFS) fue uno de los trabajos que analizó dicha conexión. Durante el seguimiento, 692 pacientes presentaron CP y no se observaron asociaciones significativas entre la incidencia de CP en general y los niveles séricos de la 25-(OH)-D. No obstante, se encontró una correlación no significativa entre la concentración baja de la vitamina, el CP en estado avanzado y la mortalidad por CP.

Diversas variaciones genéticas asociadas con el estado de la vitamina D podrían influir en las asociaciones mencionadas; sin embargo, hasta la fecha solo dos trabajos evaluaron la relación entre los distintos genes involucrados en el metabolismo de la vitamina y el CP.

Las vías de señalización dependientes de la vitamina D incluyen varias proteínas, entre ellas, las 25-hidroxilasas (CYP2R1 y CYP27A1) que convierten la provitamina D absorbida en el intestino o sintetizada en la piel en la forma circulante, 25-(OH)-D. Posteriormente, la 1-alfa hidroxilasa (CYP27B1) transforma la 25-(OH)-D en el metabolito activo 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D) en los riñones y otros órganos, por ejemplo, en la próstata. La 1,25-(OH)2D es degradada por la CYP24A1. Los dos metabolitos de la vitamina D se unen a proteínas de unión a la vitamina D (GC) y son transportados a los órganos blanco, en los cuales la 1,25-(OH)2D se une a los receptores nucleares de la vitamina (VDR por sus siglas en inglés). En un paso posterior, se forman heterodímeros con el receptor X de retinoides (RXR), que se unen a los elementos de respuesta de la vitamina D, presentes en múltiples genes.

El objetivo del presente estudio fue determinar las conexiones entre los niveles de la 25-(OH)-D y las variantes genéticas involucradas en el metabolismo de la vitamina D, en los sujetos que participaron en la extensión del HPFS, hasta 2004 y en el seguimiento para el análisis de la mortalidad por CP, hasta 2011. El estudio abarcó 1 260 sujetos con CP, 114 de ellos con CP mortal. Específicamente, los autores determinaron la relación entre los niveles séricos de la 25-(OH)-D y el riesgo de mortalidad por CP y la influencia de las variaciones en 7 genes relacionados con la actividad de la vitamina D, en términos de la evolución del CP.

Pacientes y métodos

En el HPFS se incluyeron 51 529 hombres de 40 a 75 años al momento del reclutamiento, en 1986. Los participantes completaron cuestionarios enviados por correo cada 2 años, los cuales permitieron conocer los antecedentes clínicos y los hábitos de vida. La información nutricional se registró cada 4 años. El presente estudio se realizó en 18 018 participantes para quienes se dispuso de muestras de sangre, obtenidas entre 1993 y 1995.

Los casos estuvieron representados por 1 260 hombres con diagnóstico de CP entre 1993 y 2004. Se excluyeron los pacientes con tumores T1a. Se revisaron las características anatomopatológicas de los CP y se tuvieron en cuenta el estadio al momento del diagnóstico y el puntaje de Gleason. Los tumores se clasificaron con el sistema TNM. Siempre que fue posible se utilizaron los datos del estadio y grado patológico; de lo contrario, se usaron los datos clínicos. El National Death Index fue una de las fuentes que permitió obtener datos sobre la mortalidad. En coincidencia temporal con los casos, se seleccionaron aleatoriamente 1 331 controles, sin diagnóstico de CP. Debido a que para el 97% de los pacientes con CP se tuvieron determinaciones del antígeno prostático específico (APE) en una o más ocasiones antes de la detección del CP, fue requisito que los controles también tuvieran al menos una valoración del APE en el transcurso de los 2.5 años previos. De esta forma, se descartaron los CP ocultos. Los controles también fueron comparables a los casos en términos de la edad, el momento del día y la estación del año en los cuales se tomaron las muestras de sangre. El seguimiento para la progresión del CP se mantuvo hasta 2011. El 95% de la cohorte del HPFS era caucásico; en los análisis de los niveles de 25-(OH)-D, se efectuó el ajuste según la etnia pero, en los análisis genéticos, sólo se incluyeron los sujetos caucásicos. Los parámetros evolutivos fueron el CP mortal (con metástasis a distancia al momento del diagnóstico o durante la evolución) y la mortalidad específica por CP, hasta 2011. En los modelos se consideraron el estadio avanzado al momento del diagnóstico (T3 o T4 o M1 o N1) y el puntaje de Gleason elevado.

Los niveles plasmáticos de la vitamina D se conocieron con radioinmunoensayo. Se realizó un estudio genético de 97 polimorfismos de nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés) con R2 superior a 0.8 en 7 genes seleccionados (VDR, CYP27B1, GC, CYP27A1, CYP2R1, CYP24A1 y RXRA). La influencia de los SNP se evaluó en modelos de regresión logística para SNP individuales y para grupos de SNP.

Se estimaron los odds ratio (OR) de CP por cuartilos de niveles de la vitamina D, con ajuste según la edad al momento de la toma de la muestra de sangre, los niveles y las determinaciones previas del APE y el período de seguimiento, entre otros factores. Además, se consideraron diversas variables de confusión que han sido asociadas con la incidencia y la progresión del CP, tales como el índice de masa corporal (IMC), la etnia (blanca y no blanca), el tabaquismo, la actividad física intensa, la ingesta de calcio, licopenos, café, carnes rojas y pescados, la talla, la presencia de diabetes, los antecedentes familiares de CP y la historia personal de vasectomía.

Se realizaron análisis de sensibilidad solo en los participantes de raza blanca y luego de la exclusión de los enfermos con diagnóstico de CP en el transcurso de los dos primeros años que siguieron a la toma de las muestras. Se compararon los pacientes que presentaron CP en los primeros 5 años respecto de enfermos con CP 5 años o más, después de la toma de las muestras de sangre.

Resultados

El 20% de los 1 260 enfermos tenía CP de alto grado en la clasificación de Gleason (4 + 3 o mayor); el 14% presentaba tumores en estado avanzado (T3/T4 o N1/M1). El 9% de los pacientes presentó metástasis óseas o en otros órganos o falleció como consecuencia del CP, durante el seguimiento, hasta el 31 de marzo de 2011.

El intervalo (mediana) desde la toma de la muestra de sangre y el diagnóstico fue de 5.2 años. Entre los controles, los niveles más altos de 25-(OH)-D se asociaron en forma significativa con menor índice de masa corporal (IMC), prevalencia más baja de diabetes y mayor actividad física, ingesta de calcio y vitamina D, y mayor exposición a la luz solar. En cambio, no se encontraron correlaciones importantes entre los niveles plasmáticos de la 25-(OH)-D y los antecedentes en términos del APE.

En general, los índices de rastreo fueron muy altos; en el 97% de los casos se habían realizado determinaciones de APE antes del diagnóstico. Se observó una asociación inversa y significativa entre la concentración plasmática de la 25-(OH)-D y el CP mortal (cuartilo más alto respecto del cuartilo más bajo: OR = 0.43; IC del 95%: 0.24 a 0.76; p = 0.001). Los niveles plasmáticos de la 25-(OH)-D no predijeron el riesgo global de CP, el CP de mayor grado Gleason ni el CP en estadio más avanzado al momento del diagnóstico. Tampoco se encontraron vinculaciones significativas entre los niveles de la 25-(OH)-D y el riesgo global de CP (OR = 1.05; IC 95%: 0.84 a 1.32). La conexión entre el CP fatal y la concentración de la 25-(OH)-D no se modificó en relación con el momento en el cual se tomaron los muestras de sangre.

El estudio genético se realizó en 1 193 casos y 1 244 controles. En general, se observó una asociación significativa entre el grupo total de SNP y el CP fatal (p = 0.008); también se encontraron correlaciones sustanciales entre el CP mortal y los SNP en genes específicos: VDR (p = 0.01) y CYP27A1 (p = 0.02). El ajuste según los niveles plasmáticos de la 25-(OH)-D no modificó dichas vinculaciones.

Si bien ninguno de los SNP se asoció en forma significativa con el riesgo de CP fatal, el efecto en conjunto fue considerable, un fenómeno que sugiere que la variabilidad en la mortalidad del CP es atribuible al efecto combinado de diversos SNP, cada uno asociado con una influencia moderada. Nueve SNP (en el VDR, RXRA y CYP27A1; p < 0.05 en todos los casos) fueron particularmente importantes en la predicción del CP mortal.

Cuando se estudiaron las variantes del VDR y dos SNP vinculados con los niveles de la 25-(OH)-D en el Genome-Wide Association Study (GWAS [GC: rs2282679 y CYP2R1: rs2060793]), se comprobó que el alelo Bsm1 (rs1544410) se asoció con el riesgo de CP fatal (OR por alelo = 1.47; p = 0.007). En cambio, ninguno de los SNP que predijeron los niveles circulantes de la 25-(OH)-D en el GWAS se vinculó en forma significativa con el riesgo de CP fatal.

Tampoco se encontraron conexiones entre los SNP relacionados con el metabolismo de la vitamina D y la probabilidad global de CP (p = 0.28), con el CP en estado avanzado al momento del diagnóstico (p = 0.89) o con el CP de mayor grado Gleason (p = 0.35). Ningún SNP en particular se asoció significativamente con el CP en general, con el CP en estado avanzado o con el CP de grado Gleason alto, en los modelos de variables múltiples.

Discusión

Los hallazgos del presente estudio indican que los niveles séricos de la vitamina D y las variaciones en los genes involucrados en el metabolismo de la vitamina influyen en el riesgo de CP fatal. Los hombres con niveles de vitamina D en el cuartilo más alto tuvieron menos de la mitad del riesgo de mortalidad por CP, respecto de los enfermos con concentración plasmática de la vitamina en el cuartilo inferior, independientemente del momento en el que se tomaron las muestras de sangre. Además, se encontraron asociaciones estadísticamente significativas en el análisis global de 7 genes involucrados en el metabolismo de la vitamina D y el riesgo de CP fatal. Específicamente, los SNP en los genes de la CYP27A1 y del VDR se asociaron de manera sustancial con el CP fatal.

Aunque los hallazgos del estudio genético deben interpretarse con cautela, los autores destacan que, en trabajos anteriores, se comprobó la expresión de estos últimos genes en el tejido prostático. Además, en una investigación previa en pacientes sometidos a prostatectomía, se encontró que la mayor expresión tisular del VDR predijo una supervivencia más prolongada. La expresión del gen de la CYP27A1 se vincularía con la regulación de los niveles de la vitamina en la próstata; según los resultados de un estudio, la enzima también participaría en la conversión de la 25-(OH)-D en 1,25(OH)2D. Los estudios in vitro revelaron que la vitamina D reduce la adhesión celular y la angiogénesis, procesos involucrados en el riesgo de metástasis.

Los hallazgos en conjunto sugieren que los factores de riesgo del CP mortal difieren de aquellos relacionados con el CP en general. En otros trabajos anteriores, no se observaron las asociaciones mencionadas entre los niveles más altos de la vitamina D y el CP agresivo según el puntaje de Gleason o el estadio al momento del diagnóstico. En el presente estudio, tampoco se encontró una correlación entre los tumores en estado avanzado o los CP de alto grado al momento del diagnóstico.

Los resultados del presente estudio no son generalizables a poblaciones con otras características étnicas. Los estudios futuros deberán analizar las asociaciones encontradas en otros grupos étnicos y corroborar la posible participación de los genes analizados en esta ocasión.

Los datos en conjunto sugieren que la concentración plasmática de la vitamina D y la predisposición genética relacionada con el metabolismo de la vitamina podrían contribuir en el riesgo del CP fatal. La determinación de los niveles de la vitamina en una única oportunidad y el análisis genético restringido a los sujetos de etnia blanca son algunas de las limitaciones del presente trabajo. Por su parte, el análisis genético no reveló alelos particulares de susceptibilidad.

Conclusiones

Los resultados del presente estudio prospectivo avalan la teoría de que los niveles plasmáticos más altos de la 25-(OH)-D se asocian con menor riesgo de CP mortal. Diversos alelos en genes involucrados en el metabolismo de la vitamina también se vincularon con el riesgo de CP mortal. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer conclusiones firmes al respecto.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología