Estudian la Eficacia y la Seguridad del Donepecilo en Dosis Elevadas en los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Farlow M, Salloway S, Satlin A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effectiveness and Tolerability f High-Dose (23 mg/d) versus Standard-Dose (10mg/d)Donepezil in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: A 24-Week, Randomized, Double-Blind Study
• CITA : Clinical Therapeutics 32(7):1234-1251, Jul 2010
• MICRO : El tratamiento con 23 mg diarios de donepecilo (en comparación con la dosis convencional de 10 mg/día) mejora sustancialmente la función cognitiva en los pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave.

Introducción

El deterioro cognitivo progresivo es la característica principal de la enfermedad de Alzheimer (EA). Fármacos como el donepecilo, otros inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE: rivastigmina y galantamina), la memantina y los antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato son las modalidades terapéuticas aprobadas para los pacientes con EA. El beneficio asociado con cualquiera de ellas, sin embargo, disminuye en la medida que la enfermedad progresa, a pesar de la continuidad de la terapia. El alivio sintomático sostenido y la mejoría funcional suelen lograrse con los tratamientos combinados, por ejemplo con donepecilo más memantina.

Aunque la declinación clínica en la EA obedecería al deterioro de las neuronas colinérgicas, se desconoce si los enfermos con EA moderada a grave podrían beneficiarse con dosis elevadas de los IAChE. El donepecilo, señalan los autores, es un IAChE selectivo y de acción reversible que aumentaría la función colinérgica central. Actualmente, la dosis recomendada por la Food and Drug Administration y otras entidades regulatorias es de 10 mg/día, en comprimidos de liberación inmediata (LI). Recientemente se creó un preparado de liberación sostenida (LS) con 23 mg del principio activo, con el objetivo de lograr una dosis diaria mayor sin un aumento brusco de la concentración plasmática máxima. La exposición farmacológica que se logra con el preparado de LS es de alrededor del 92% en comparación con el comprimido de LI, mientras que el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) es de 6 a 9 horas con el donepecilo de LS respecto de 3 a 4 horas con el donepecilo de LI. Además, el área bajo la curva (ABC0-∞) es más de 2 veces mayor.

La administración de 5 y de 10 mg diarios de donepecilo se asocia con un 20% a un 30% de inhibición de la actividad cortical de la acetilcolinesterasa; sin embargo, los resultados de un estudio previo sugirieron que las dosis más altas podrían vincularse con una mayor estabilidad clínica y con una mejoría sintomática más importante en las etapas finales de la EA. El objetivo del presente trabajo fue comparar la eficacia y la seguridad del donepecilo en dosis elevadas (23 mg/día) y en la dosis estándar (10 mg/día) en pacientes con EA moderada a grave.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño aleatorizado y a doble ciego; se llevó a cabo en 219 centros de Asia, Europa, Australia, América del Norte, Sudáfrica y Suramérica entre 2007 y 2009. Fueron evaluados pacientes de 45 a 90 años con probable EA, según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (IV); los enfermos tenían un puntaje en la Mini-Mental State Examination (MMSE) de 0 a 20 (compromiso moderado a grave), 90 puntos o menos en la Severe Impairment Battery (SIB) y menos de 12 puntos en la Cornell Scale for Depression in Dementia. Los pacientes estaban tratados con 10 mg diarios de donepecilo desde 12 semanas o más antes del estudio. Se excluyeron los sujetos con otros trastornos neurológicos que podrían comprometer la valoración de la función cognitiva, por ejemplo los pacientes con enfermedad de Parkinson, con demencia asociada con múltiples infartos cerebrales, con demencia atribuible a enfermedad cerebrovascular y con enfermedad de Huntington, entre otras patologías.

Los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con donepecilo en dosis de 23 mg/día (D23) o a continuar con donepecilo en dosis de 10 mg/día (D10, grupo de referencia), durante 24 semanas. Los pacientes pudieron mantener el tratamiento con memantina en dosis estables (igual o inferior a los 20 mg/día) en las últimas 12 semanas como mínimo antes del estudio. No se permitió el uso de fármacos con acción anticolinérgica, por ejemplo oxibutinina. Debido a que los preparados no son idénticos, el ciego se mantuvo mediante un diseño de doble simulación.

Los pacientes fueron evaluados en las semanas 3 (sólo se analizó la tolerabilidad), 6, 12, 18 y 24. Los criterios principales de análisis incluyeron los cambios en la función cognitiva y global, a juzgar por la SIB y por la Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input Scale (CIBIC+ de funcionalidad global). La SIB, recuerdan los autores, es una escala que permite valorar la función cognitiva en los sujetos con demencia más avanzada, mientras que la CIBIC+ es una herramienta semiestructurada para entrevistar al enfermo y a la persona que lo cuida y permite determinar los cambios en varios dominios de funcionalidad, en escalas de 7 puntos.

Los criterios secundarios de evaluación incluyeron los puntajes en la Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale (ADCS-ADL) y en la MMSE. La primera de ellas consiste en 19 secciones, con un puntaje máximo de 54 (menor compromiso), mientras que la MMSE es una escala de 30 dominios, aptas ambas para valorar la función cognitiva (máximo de 30 puntos, menor compromiso). El análisis estadístico incluyó modelos ANCOVA y la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel. En el análisis de eficacia se utilizó la última observación (last-observation-carried-forward [LOCF]).

Resultados

Las características basales fueron semejantes en los pacientes de los dos grupos (D23, n = 963; D10 = 471). Asimismo, el uso de medicación concomitante fue similar en todos los pacientes. Los fármacos utilizados con mayor frecuencia fueron los agentes psicoactivos (memantina y antidepresivos, 50.3%); los fármacos hipolipemiantes (32.6%) y los antitrombóticos (31.9%). El 36.6% y el 35.7% de los pacientes asignados a D23 y a D10, respectivamente, recibían memantina simultáneamente; el 25.1% y el 26.3%, en igual orden, estaban tratados con antidepresivos, y el 11.1% y 10%, con antipsicóticos. La duración promedio del tratamiento con donepecilo, antes de la investigación, fue de 112.17 y 104.76 semanas, en orden respectivo.

La gravedad de la EA al inicio del estudio fue similar en los pacientes de ambos grupos (MMSE y SIB). La adhesión a la terapia fue elevada en los dos grupos.

Al final del estudio (semana 24), la diferencia de los cuadrados mínimos (DCM) en el puntaje de la SIB (población con intención de tratar, PIT-LOCF) fue significativamente mayor en el grupo D23 respecto del grupo D10 (+2.6 respecto de +0.4 puntos; diferencia de 2.2; p < 0.001). En la población de casos observados (CO), la diferencia fue de 2.4 puntos a favor del D23 (p < 0.001).

Asimismo, en la población de CO, la DCM fue significativamente mayor para el D23 en las semanas 6 (p < 0.05), 12 (p < 0.001), 18 (p < 0.01) y 24 (p < 0.001). El beneficio observado con el D23 se constató tanto en los sujetos tratados simultáneamente con memantina como en aquellos sin esta terapia.

En la PIT, los puntajes promedio de la CIBIC+ en la semana 24 (LOCF) fueron de 4.23 en el grupo D23 y de 4.29 en el grupo D10; la diferencia no fue estadísticamente significativa. En la población de CO, el puntaje global fue de 4.18 y 4.28 (no significativo). Tampoco se constataron diferencias al analizar el subgrupo de pacientes tratados con memantina.

La dosis más alta de donepecilo no se asoció con beneficios importantes en la ADCS-ADL o en la MMSE en la PIT. Se comprobaron cambios mínimos en la ADCS-ADL hacia el final del estudio en los dos grupos de tratamiento. El puntaje de la MMSE aumentó numéricamente desde el inicio en el grupo asignado a D10; el tratamiento con la dosis más alta no se asoció con beneficios adicionales.

El análisis post hoc que consideró la gravedad basal de la EA en la respuesta al tratamiento reveló efectos terapéuticos mayores en los pacientes con un compromiso basal mayor (MMSE de 0 a 16 puntos; más del 70% de la población). En estos enfermos, las diferencias entre los tratamientos en el puntaje de la SIB fueron de 3.1 (PIT; p < 0.001) y de 3.4 puntos (CO, p < 0.001), numéricamente mayores que las observadas en la población en conjunto (2.2 y 2.4, respectivamente).

Entre los enfermos con mayor deterioro cognitivo al inicio del estudio, los asignados a D23 tuvieron una mejoría más importante respecto de los registros basales (+1.6 puntos), mientras que en el grupo D10, el puntaje declinó (-1.5 puntos). Estas diferencias, en cambio, no se observaron en los pacientes con deterioro cognitivo más leve.

Asimismo, el beneficio fue mayor en los pacientes de los Estados Unidos, quienes presentaron un deterioro mayor al inicio del estudio.

Igualmente, aunque la diferencia en la CIBIC+ en la semana 24 no fue significativa en la cohorte en total, fue importante en los sujetos con mayor compromiso basal (MMSE de 0 a 16 puntos; p = 0.028) y en los pacientes norteamericanos.

El 73.7% de los pacientes del grupo D23 y el 63.7% de los enfermos del grupo D10 presentaron 1 efecto adverso o más durante el estudio; en los dos grupos de terapia, las manifestaciones gastrointestinales ocurrieron con mayor frecuencia en el primer mes de comenzado el tratamiento (D23, 21% en el primer mes y 3% posteriormente; D10, 5.9% y alrededor de 2%, en igual orden).

La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada; un porcentaje mayor de pacientes del grupo D23 presentó efectos adversos posiblemente o probablemente relacionados con la terapia (31.3% y 18% en comparación con 20.6% y 7% en el grupo D10).

Las náuseas, los mareos y los vómitos fueron los efectos adversos graves más comunes en el grupo D23 (0.9%, 0.7% y 0.6%, respectivamente en comparación con 0.2%, 0.2% y 0% en el grupo D10). Los efectos adversos más comunes probablemente relacionados con el tratamiento en el grupo D23 fueron las náuseas (6.1% en comparación con 1.9% en el grupo D10), los vómitos (5% en comparación con 0.8%) y la diarrea (3.2% en comparación con 1.5%). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en los parámetros de laboratorio, los signos vitales o los hallazgos ecocardiográficos.

El 4.7% de los enfermos del grupo D23 y el 2.5% de los pacientes asignados a D10 presentaron una disminución del peso. En comparación con el peso inicial, el 11.3% de los enfermos tratados con D23 presentaron un descenso del peso del 7% o más en cualquier momento del estudio en comparación con el 7.4% de los sujetos del grupo D10. Los pacientes asignados a D23 con menor peso al inicio del estudio (menos de 55 kg) tuvieron una incidencia más alta de efectos adversos relacionados con la terapia en comparación con los sujetos de más peso (81.7% y 71.4%, respectivamente).

Trece pacientes fallecieron durante el estudio o en el transcurso de los 30 días posteriores a la última dosis (0.8% en el grupo D23 y 1.1% en el grupo D10); ninguna de las muertes se atribuyó al tratamiento. El 8.3% y el 9.6% de los enfermos de los grupos D23 y D10, respectivamente, presentaron efectos adversos graves; la mayoría no se consideró relacionada con el tratamiento. El 18.6% de los pacientes del grupo D23 y el 7.9% de los enfermos del grupo D10 interrumpieron el protocolo en forma prematura por efectos adversos. La mayoría de las interrupciones ocurrieron en el primer mes de tratamiento. Los vómitos, las náuseas, los mareos y la diarrea fueron las manifestaciones que con mayor frecuencia motivaron el cese de la terapia.

Discusión

Los resultados de este amplio estudio, aleatorizado y a doble ciego en pacientes con EA moderada a grave revelan mejorías significativas en relación con el tratamiento con 23 mg diarios de donepecilo en uno de los dos criterios principales de análisis; sin embargo, no se observaron ventajas adicionales en comparación con el tratamiento con 10 mg/día de donepecilo. Aun así, los hallazgos de los subgrupos con mayor deterioro cognitivo sugieren que la terapia con dosis mayores podría ser particularmente beneficiosa en los pacientes con EA más avanzada.

Por el contrario, la dosis más alta no se asoció con beneficios adicionales en los criterios secundarios de análisis -ADCS-ADL y MMSE. La ADCS-ADL, señalan los autores, es una herramienta sensible para detectar cambios en la funcionalidad en respuesta al tratamiento, respecto del placebo. No obstante, dicho instrumento también presenta limitaciones importantes.

Los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas, los vómitos y la diarrea; se observaron en un porcentaje mayor de pacientes del grupo D23 y fueron más comunes durante la primera etapa posterior al aumento de la dosis.

Los estudios futuros serán de gran ayuda para determinar si las dosis superiores de donepecilo son más eficaces en los enfermos con formas clínicas más graves de la EA.

Conclusiones

Los hallazgos de la presente investigación en pacientes con EA moderada a grave tratados con 10 mg diarios de donepecilo indican que el aumento de la dosis a 23 mg/día se asocia con un beneficio adicional en la función cognitiva, valorada con el SIB. Aunque no se comprobaron diferencias significativas al considerar la CIBIC+, el análisis post hoc reveló que los enfermos con mayor deterioro cognitivo basal son los que más se benefician a partir de las dosis más altas de donepecilo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología