Estudian la Eficacia y Seguridad del Canagliflozin

• AUTOR : Devineni D, Morrow L, Schwartz S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Canagliflozin Improves Glycaemic Control Over 28 Days in Subjects With Type 2 Diabetes not Optimally Controlled on Insulin
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(6):539-545, Jun 2012
• MICRO : En los enfermos con diabetes tipo 2 que no logran el control metabólico deseado a pesar del tratamiento con insulina e hipoglucemiantes orales, el agregado de canagliflozin se tolera bien y se asocia con mejor control de la glucemia.

Introducción

El canagliflozin es un inhibidor fuerte y selectivo del transportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2, por sus siglas en inglés), actualmente en investigación para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los estudios preclínicos y de fase I mostraron que el canagliflozin bloquea la reabsorción renal de glucosa, disminuye el umbral renal para la glucosa (URG) y aumenta la excreción urinaria de glucosa (EUG), de manera tal que se asocia con disminución de los niveles séricos de la glucemia. El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad, la tolerabilidad y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del canagliflozin, administrado durante 28 días, en pacientes con diabetes tipo 2 y control inadecuado de la glucemia a pesar del tratamiento con insulina, aisladamente o en combinación con hipoglucemiantes orales.

Pacientes y métodos

La investigación de fase Ib, aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y de grupos paralelos se llevó a cabo en 2 centros de los Estados Unidos. Incluyó pacientes de ambos sexos de 18 a 65 años con diabetes tipo 2 de por lo menos 6 meses de duración y en tratamiento con dosis estables de insulina, desde por lo menos 2 semanas antes del estudio, en forma exclusiva o en combinación con metformina, sitagliptina o una tiazolidinediona. Los participantes también presentaban índice de masa corporal (IMC) estable de 25 a 45 kg/m2, niveles séricos de glucemia en ayunas (GA) de 3.3 a 15 mmol/l y concentración plasmática de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre ≥ 7 y ≤ 10.5%. Fue requisito que los niveles séricos de la creatinina fuesen inferiores a 132.6 µmol/l y 123.8 µmol/l, en hombres y mujeres, respectivamente. Se excluyeron los pacientes con enfermedad cardiovascular y con trastornos hematológicos, respiratorios, renales o gastrointestinales. También, se excluyeron los enfermos que habían recibido insulina en infusión continua por vía subcutánea en los últimos 3 meses y los pacientes con antecedentes de cetoacidosis diabética.

Los participantes de la cohorte 1 fueron asignados al tratamiento con 100 mg de canagliflozin una vez por día o placebo (n = 10 y 5, respectivamente), en tanto que los pacientes de la segunda cohorte recibieron canagliflozin, 300 mg dos veces por día, o placebo (n = 10 y 4, respectivamente), durante 27 días. Se efectuaron controles bioquímicos en los días 7, 14 y 21. Los enfermos permanecieron en el centro los primeros y últimos 3 días del protocolo. El tratamiento con insulina se mantuvo sin cambios durante la investigación; se permitió el uso de dosis estables de agentes hipoglucemiantes orales. En caso de comprobarse niveles de GA ≥ 15 mmol/l, se utilizó terapia de rescate con insulina.

Antes de la administración y a intervalos específicos luego del inicio del tratamiento con canagliflozin, se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles plasmáticos del fármaco mediante cromatografía líquida con espectrometría de masa. Para cada enfermo se calcularon diversas variables farmacocinéticas, tales como la concentración máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx, el área bajo la curva (ABC) para el intervalo de 0 a 24 horas (ABC0-24 h) y la vida media de eliminación.

Para el estudio farmacodinámico se tomaron muestras de sangre en los días -3, -2, -1, 1, 2, 7, 14, 21, 26, 27, 28 y 29 para la determinación de la GA y de la glucemia en 24 horas y, en los días -3 y 27, para la valoración de los niveles plasmáticos de la HbA1c. Se tomaron muestras de orina para la valoración del índice de EUG, del URG y del índice de filtrado glomerular (IFG), estimado a partir de la depuración urinaria de creatinina en 24 horas.

Durante toda la investigación, se evaluó la aparición de efectos adversos clínicos (cambios en los signos vitales, episodios de hipoglucemia e hipotensión ortostática [descenso de la presión arterial sistólica y diastólica > 20 y 10 mm Hg, respectivamente, acompañado de un incremento de la frecuencia cardíaca]), bioquímicos y electrocardiográficos. Los trastornos de la absorción intestinal de glucosa se analizaron con pruebas de hidrógeno en el aire exhalado. Los parámetros de seguridad, farmacocinéticos y farmacodinámicos se evaluaron con pruebas estadísticas descriptivas.

Los criterios principales de valoración fueron los cambios desde el inicio en el índice de EUG, el URG, la glucemia promedio de 24 horas (GP), la GA, la HbA1c y el peso corporal; las comparaciones en las mediciones se realizaron con modelos de covarianza con estimaciones de las medias de los cuadrados mínimos, con intervalos de confianza del 90%.

Resultados

Un total de 27 sujetos completaron el protocolo; los datos de los dos grupos placebo se analizaron conjuntamente. Las características basales demográficas y antropométricas fueron similares en todos los participantes; sin embargo, el porcentaje de hombres fue más alto en la primera cohorte (canagliflozin en dosis de 100 mg por día – C-C100), en tanto que la proporción de mujeres fue mayor en la segunda cohorte (canagliflozin, 300 mg dos veces por día – C-C300). La mediana de edad fue inferior en la C-C300 en comparación con la C-C100 y con el grupo placebo. Si bien las características clínicas fueron semejantes en todos los grupos, la dosis diaria basal de insulina fue sustancialmente más alta en los sujetos de la C-C100. Al inicio del estudio, todos los enfermos estaban tratados con insulina; el 41% también recibía metformina. La concentración basal promedio de la HbA1c fue de 8.3% a 8.4% en todos los participantes.

En el estado de equilibrio (muestras obtenidas en el día 27), la Cmáx de canagliflozin se logró en el transcurso de 2.75 a 4 horas posteriores a la administración del fármaco. La Cmáx después de la dosis vespertina en la C-C300 fue similar a la que se observó luego de la ingesta matutina del fármaco, en la C-C100. Se comprobaron aumentos de la Cmáx y del ABC1-24 h en relación con la dosis. La vida media de eliminación fue de 14.7 horas y 11.8 horas en las C-C100 y C-C300, respectivamente.

Respecto de los valores basales, la GP se redujo luego de la administración de una única dosis o de dosis múltiples de canagliflozin; el descenso máximo se observó en el primer día, con reducciones similares en el día 27. En cambio, en el grupo placebo, los valores de la GP y de la GA se mantuvieron sin cambios, en el transcurso de los 27 días. Respecto del grupo placebo, en la C-C100 y C-C300 se constataron disminuciones de la GA y de la GP, en comparación con los valores basales. La HbA1c y el peso corporal también disminuyeron en los dos grupos activos; sin embargo, las reducciones fueron numéricamente mayores en la C-C300 en comparación con los otros grupos. El índice de EUG aumentó en las C-C100 y C-C300, respecto del grupo placebo y de los valores de inicio (el incremento, no obstante, fue mayor en la C-C300). Las dos dosis de canagliflozin se asociaron con disminución del URG; la reducción máxima sucedió en el día 1 y se mantuvo hasta el día 27.

No se produjo ningún deceso y no acontecieron efectos adversos graves durante el tratamiento. Los efectos que aparecieron durante la terapia fueron de intensidad leve a moderada; ningún participante abandonó prematuramente el protocolo por efectos adversos.

Doce enfermos (41.4%) presentaron al menos un episodio de hipoglucemia sintomática (6 en la C-C100, 3 en la C-C300 y 3 en el grupo placebo). Ningún episodio fue grave. La dosis de insulina no debió modificarse en ningún paciente de los grupos activos; en cambio, en un sujeto del grupo placebo debió incrementarse como consecuencia de la hiperglucemia.

Los cambios promedio en los niveles séricos de la urea, desde el inicio hasta el día 27, fueron de 1.50 y 1.11 mmol/l en las C-C100 y C-C300, respectivamente, en comparación con 0.31 mmol/l en el grupo placebo. La concentración plasmática de la creatinina tendió a aumentar en el transcurso del estudio, sin relación con la dosis de canagliflozin; los valores se normalizaron luego de interrumpido el tratamiento. Las modificaciones promedio en los niveles séricos de la creatinina, desde el inicio hasta el día 27, fueron de 5.30 y 5.66 µmol/l en las C-C100 y C-C300, respectivamente, en comparación con -3.03 µmol/l en el grupo placebo. La excreción urinaria de sodio aumentó en los grupos activos, respecto del grupo placebo; los valores volvieron a los basales una vez que se interrumpió la terapia. La excreción urinaria de sodio al primer día 1 se modificó en 54.6 y 105.4 mmol en las C-C100 y C-C300, respectivamente, en comparación con 1.1 mmol en el grupo placebo. Hacia el día 27, los valores fueron iguales o inferiores a los basales. El cambio promedio en la excreción urinaria de sodio, desde el inicio hasta el día 27, fue de -34.1 mmol y -72.6 mmol en las C-C100 y C-C300, respectivamente, respecto de -5.14 mmol en el grupo placebo. La excreción urinaria de uratos disminuyó desde el inicio hasta el día 27, en relación con la dosis de canagliflozin: -93.8 mg en la C-C100 y -212.8 mg en la C-C300 en comparación con 48 mg en el grupo placebo.

Después de la administración de 75 g de glucosa por vía oral, no se comprobaron cambios en el contenido de hidrógeno en el aire exhalado; los valores máximos observados en los enfermos que recibieron canagliflozin no superaron el umbral que indica malabsorción de la glucosa.

El tratamiento con canagliflozin no se asoció con cambios electrocardiográficos, clínicamente relevantes. La administración de canagliflozin se asoció con reducciones moderadas de la presión arterial sistólica y diastólica. Se registró hipotensión ortostática asintomática en dos enfermos y en un paciente de las C-C100 y C-C300, respectivamente, y en un sujeto del grupo placebo. Se registraron incrementos leves de la frecuencia cardíaca en los enfermos tratados con canagliflozin, en comparación con los individuos del grupo placebo.

Discusión

La mayoría de los enfermos con diabetes tipo 2 invariablemente necesita terapia con insulina en la medida que la destrucción de las células beta del páncreas se torna más pronunciada. Aun así, muchos enfermos tratados con insulina y agentes hipoglucemiantes orales no logran el control metabólico esperado.

Los inhibidores del SGLT2 representan una nueva clase de fármacos, actualmente en investigación, para ser utilizados en los pacientes con diabetes tipo 2, tratados con insulina o con hipoglucemiantes orales. Estos agentes inhiben la actividad del SGLT2 en los túbulos proximales del riñón, de forma tal que se asocian con reducciones importantes de la reabsorción de glucosa, con aumento del índice de EUG y con descenso de los niveles séricos de la glucemia.

El canagliflozin se administra por vía oral; el mecanismo de acción difiere por completo de los que caracterizan a otros fármacos hipoglucemiantes, motivo por el cual podría ser muy útil en combinación con otros fármacos, incluso insulina. El principal objetivo de la presente investigación fue aportar información en relación con el perfil de seguridad, la tolerabilidad y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

El canagliflozin se toleró bien; la incidencia de episodios de hipoglucemia fue baja. De hecho, los valores promedio del URG estuvieron por encima del nivel asociado con la aparición de síntomas de hipoglucemia. Aun así, algunos enfermos presentaron, en determinadas ocasiones, valores por debajo de dicho umbral. Sin duda, se requieren estudios más prolongados y con mayor número de pacientes para establecer conclusiones firmes en este sentido.

Se observaron escasas anormalidades bioquímicas en asociación con el uso de canagliflozin; los incrementos leves en los niveles de la urea y creatinina desaparecieron cuando la terapia se interrumpió. Además, no se registraron casos de hipotensión ortostática sintomática ni incrementos relevantes de la frecuencia cardíaca.

Las concentraciones altas de canagliflozin que se logran en la luz del intestino proximal podrían asociarse con la inhibición transitoria de los SGLT1, a pesar de la selectividad del agente por los SGLT2.

Conclusiones

Aunque la prueba de hidrógeno en aire exhalado no mostró indicios de malabsorción de la glucosa, los autores advierten que otros mecanismos que afectan el tránsito gastrointestinal pueden influir en estos resultados. El canagliflozin se absorbe rápidamente; la vida media de eliminación de 12 a 15 horas permite que el fármaco se administre una única vez por día. Los estudios futuros a mayor escala serán de gran utilidad para confirmar los excelentes hallazgos obtenidos en esta ocasión.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología