Estudian la Epidemiología de la Hepatotoxicidad no Intencional por Paracetamol en Formulaciones con Opioides o sin Ellos

• AUTOR : Bond G, Ho M, Woodward R
• TITULO ORIGINAL : Trends in Hepatic Injury Associated with Unintentional Overdose of Paracetamol (Acetaminophen) in Products with and without Opioid
• CITA : Drug Safety 35(2):149-157, 2012
• MICRO : La hepatotoxicidad asociada con el uso de paracetamol y opiáceos ha aumentado en forma acentuada; el abuso y el uso inadecuado permite explicar la mayor parte de estos eventos. La exposición a formulaciones con paracetamol sin opiáceos se ha incrementado en forma más atenuada.

Introducción

El paracetamol es uno de los analgésicos de mayor utilización; se estima que, en los EE.UU., se producen unas 33 520 internaciones anuales por sobredosis de este fármaco. Aproximadamente la cuarta parte de estas hospitalizaciones no corresponde a fines suicidas. Se estima que el paracetamol participa de cerca de la mitad de los eventos de insuficiencia hepática aguda y se lo considera la principal causa de hepatotoxicidad por fármacos. Por consiguiente, se postula la necesidad de cambios en las advertencias, la dosis y la utilización de este producto. Sin embargo, algunas de las recomendaciones son motivo de debate.

Por otra parte, el paracetamol se utiliza en todo el mundo, mientras que la asociación de este producto con los opioides se encuentra disponible en muchos países. En este contexto, se llevó a cabo una revisión de la potencial repercusiones de las recomendaciones de tratamiento con estos productos en el marco de una base de datos de intoxicaciones no intencionales.

Métodos

El National Poison Data System (NPDS) es una base de datos que incluye información de pacientes expuestos a medicamentos. El objetivo de esta revisión consistió en evaluar las características de las alteraciones relacionadas con el uso de paracetamol en función del tipo de preparación, la cantidad de principios activos y el motivo de la indicación. En el NPDS se notifican más de 2 millones de casos anuales, entre los que se encuentran la exposición pediátrica accidental, el uso de dosis excesivas de forma aguda o crónica, los errores inadvertidos, las reacciones adversas, las interacciones farmacológicas, la adicción y los suicidios. No todos los datos informados se vinculan con síntomas o lesiones orgánicas. A partir del NPDS se reunió información acerca de la exposición al paracetamol como monoterapia o bien a su asociación con opioides (hidrocodona, oxicodona, codeína, tramadol, metadona, morfina, fentanilo, hidromorfona). Los datos disponibles se caracterizaron en términos de la cantidad de productos y las formulaciones utilizadas. Del mismo modo, se obtuvo la frecuencia de prescripciones de acetilcisteína, así como la prevalencia de hepatoxicidad inducida por fármacos de magnitud leve (definida por niveles de transaminasas entre 100 y 1 000 UI/l) o grave (transaminasas por encima de 1 000 UI/l).

Los contenidos se procesaron mediante la aplicación de programas estadísticos en modelos de análisis de regresión.

Resultados

Mientras que en el período de estudio la población estadounidense de más de 15 años creció un 8.5%, los informes a los centros toxicológicos se incrementaron un 25%. Asimismo, la venta libre de paracetamol se elevó en el mismo lapso en un 5%, mientras que las ventas por prescripción de distintos combinaciones que incluyen el producto ascendieron un 67%.

En el NPDS se identificaron 119 731 casos de exposición a la asociación de paracetamol y opioides, con un incremento del 70% entre 2000 y 2007. En esta cohorte, 55 078 pacientes fueron evaluados en un servicio médico, con 8 995 prescripciones o recomendaciones de acetilcisteína. Se informaron 1 614 casos de hepatotoxicidad leve y 1 115 eventos de hepatotoxicidad grave, entre los que se incluyeron 165 muertes y 9 trasplantes. En el período de análisis, las recomendaciones de acetilcisteína se incrementaron en un 252%, mientras que los casos de hepatotoxicidad leve o grave aumentaron en un 833% y 280%, en ese orden, con un incremento global del 500% (p < 0.01 para todas las comparaciones). Se advierte que el abuso de paracetamol y opioides correspondió al 16% de los casos de exposición y al 27% de las lesiones hepáticas, pero el uso incorrecto de esta asociación dio lugar al 19% de las exposiciones y al 32% de las lesiones. En el período de estudio, el uso incorrecto o el abuso de estos fármacos se incrementaron en un 172%.

En otro orden, se reconocieron 126 830 eventos de exposición al paracetamol sin asociación con opioides (75 788 casos de monoterapia y 41 788 casos de combinaciones de paracetamol y otros productos de venta libre). En el lapso de análisis se comprobó un incremento del 44% en la cantidad de eventos. Se indicó o recomendó acetilcisteína en el 12.4% de los pacientes, mientras que en 2 091 enfermos se diagnosticó hepatotoxicidad leve y en otros 2 583 pacientes se informó hepatoxicidad grave, con 267 muertes y 23 trasplantes hepáticos. Durante el período de análisis se verificó un aumento de la indicación de la acetilcisteína (70%) y de la prevalencia de hepatoxicidad leve (161%), grave (116%) y en general (134%; p < 0.01 para todas las variables). El abuso o el uso inadecuado de las formulaciones con paracetamol sin opioides correspondieron al 30% de los casos de exposición y al 51% de las lesiones hepáticas, mientras que el abuso, el uso inadecuado y las causas inciertas permitieron explicar el 83% de las muertes y los trasplantes.

Discusión

Ante el uso excesivo de paracetamol con opioides o sin ellos, los tratamientos y la hepatotoxicidad se han incrementado en forma más acelerada en comparación con las ventas, el crecimiento de la población y la totalidad de los informes elevados a los centros de toxicología. Se reconoció que tanto la utilización como la prevalencia de hepatotoxicidad fueron más acentuadas para la asociación de paracetamol y opiáceos, con un incremento más acelerado incluso a pesar de la mayor proporción de prescripciones de acetilcisteína. Dado que la hepatotoxicidad inducida por paracetamol depende de la dosis, a partir de estos datos se presume que la población estadounidense ha incrementado la dosis utilizada de paracetamol, en especial en asociación con opioides. Sin embargo, los pacientes no emplearon estas dosis mayores con fines de inducir lesión hepática, ya que la proporción de hepatotoxicidad atribuida al paracetamol se mantuvo estable para la exposición no intencional (errores terapéuticos), aunque resultó más elevada ante el uso intencional de dosis superiores.

Sólo el 3% de los casos de hepatotoxicidad se atribuyeron a las formulaciones combinadas de productos no opioides, utilizadas para los síntomas gripales. En este contexto, los expertos manifiestan que los resultados permiten fundamentar la recomendación de la Food and Drug Administration de retirar el paracetamol de las asociaciones con opiáceos, sin remover el fármaco de las combinaciones empleadas para las manifestaciones del resfrío o la gripe. Se admite que los fabricantes y los organismos de regulación podrían reconsiderar los costos y los beneficios de la eliminación de las asociaciones con opiáceos. Aunque estas combinaciones se indican por su efecto sinérgico en el enfoque del dolor oncológico, se reconoce que no se dispone de combinaciones eficaces y estables durante la evolución de los pacientes y para cada caso individual.

En relación con el uso de paracetamol sin opiáceos, los pacientes pueden utilizar más dosis en forma intencional cuando no comprenden los riesgos de la exposición excesiva al paracetamol. En esta base de datos, numerosos individuos con hepatotoxicidad habían utilizado el paracetamol como monoterapia en dosis superiores a las recomendadas.

Conclusiones

La hepatotoxicidad asociada con el uso de paracetamol y opiáceos ha aumentado en forma acentuada; el abuso y el uso inadecuado permiten explicar la mayor parte de estos eventos. Asimismo, la utilización de múltiples productos se asocia con el aumento del riesgo de esta complicación. Como contrapartida, la exposición a formulaciones con paracetamol sin opiáceos se ha incrementado en forma más atenuada. Se destaca la necesidad de una estrategia para enmendar esta situación, con la propuesta de retirar el paracetamol de los productos con opiáceos y de educar a la población general acerca de los riesgos de la utilización de dosis excesivas de este fármaco.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología