Estudian la Evolución de los Pacientes con el Síndrome de Eisenmenger Tratados con Bosentán

• AUTOR : D’Alto M, Romeo E, Calabrò R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pulmonary Vasoreactivity Predicts Long-Term Outcome in Patients with Eisenmenger Syndrome Receiving Bosentan Therapy
• CITA : Heart 96(18):1475-1479, Sep 2010
• MICRO : La vasorreactividad pulmonar es un factor predictivo importante de la evolución clínica en los enfermos con hipertensión arterial pulmonar secundaria a cardiopatías congénitas. El cambio en el índice de resistencia vascular pulmonar predice significativamente la evolución clínica.

Introducción

La cateterización del corazón derecho y las pruebas de reversibilidad se utilizan para establecer el diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). El descenso pronunciado del índice de resistencia vascular pulmonar (∆iRVP) después de la administración de epoprostenol por vía intravenosa o de óxido nítrico (NO) por vía inhalatoria se asocia con un pronóstico más favorable en los enfermos con HAP idiopática, tratados con antagonistas de los canales de calcio. Sin embargo, todavía no se sabe si esta observación también es aplicable a los sujetos con HAP secundaria a otras enfermedades.

En un estudio se comprobó la reversibilidad de la RVP a la inhalación de NO en un pequeño grupo de enfermos con HAP asociada con cardiopatías congénitas (HAP-CC); la respuesta se asoció con una mayor supervivencia. Las pruebas de reversibilidad, señalan los autores, son de máxima importancia en los pacientes con derivaciones de izquierda a derecha e HAP que serán sometidos a cirugía. Aun así, el papel de la reversibilidad de la RVP en los enfermos con HAP-CC avanzada y con el síndrome de Eisenmenger no se conoce con precisión. El objetivo de la presente investigación fue determinar el valor clínico predictivo de la reactividad vascular pulmonar residual a la administración intravenosa de epoprostenol en los pacientes con HAP-CC y síndrome de Eisenmenger.

Pacientes y métodos

Entre 2004 y 2008 fueron estudiados 40 pacientes; todos presentaban comunicación intracardíaca o extracardíaca y síndrome de Eisenmenger. Quince enfermos tenían defectos del tabique ventricular, 8 presentaban un canal auriculoventricular, 7 pacientes tenían un ventrículo único, 6 tenían defectos del tabique interauricular y 2 enfermos presentaban conducto arterioso persistente.

El diagnóstico de la HAP se basó en el algoritmo establecido por las recomendaciones vigentes. Se incluyeron pacientes de más de 40 kg y de más de 16 años; todos habían estado clínicamente estables en los últimos 3 meses y presentaban una clase funcional de la Organización Mundial de la Salud de II a IV. Los enfermos tenían una saturación de oxígeno (SaO2) en reposo en sangre arterial sistémica de más del 60%.

Se tuvieron en cuenta las características clínicas (edema del tobillo, pulso venoso yugular y hepatomegalia), la clase funcional, la presión arterial sistémica, la SaO2 y la frecuencia cardíaca. Los controles de laboratorio se realizaron cada 3 meses; se prestó especial atención al nivel de las enzimas hepáticas, al hematocrito y a las concentraciones de la hemoglobina y del hierro.

Los pacientes fueron sometidos a la prueba de caminata de 6 minutos; la frecuencia cardíaca y la SaO2 se valoraron antes y después del ejercicio. También se determinó el índice de disnea de Borg. Mediante el cateterismo del corazón derecho se conoció la presión en la arteria pulmonar, en la aurícula derecha y sistémica y la SaO2 en la vena cava superior e inferior, en la arteria pulmonar y en la arteria femoral. Mediante el principio de Fick se calculó el flujo pulmonar (Qp) y el flujo sistémico (Qs); los índices de RVP y de resistencia vascular sistémica se determinaron con métodos convencionales. La prueba del epoprostenol consistió en la inyección intravenosa de 2 ng/kg/minuto con aumentos graduales cada 10 minutos, hasta llegar a la dosis máxima de 12 ng/kg/minuto.

Los pacientes recibían tratamiento estándar con oxígeno, digoxina, diuréticos, espironolactona, warfarina y enalapril; ninguno estaba tratado con antagonistas de los canales de calcio, nitratos o amiodarona. Después de los estudios diagnósticos fueron tratados con bosentán en dosis de 62.5 mg dos veces por día, con aumentos progresivos hasta un máximo de 125 mg, dos veces por día.

El agravamiento clínico consistió en muerte, necesidad de trasplante, internación por la HAP, agregado de otros fármacos, descenso del 20% o más en la prueba de caminata de 6 minutos y en el incremento de la clase funcional.

El análisis estadístico incluyó la prueba t y correcciones de Bonferroni para las comparaciones múltiples. La supervivencia libre de eventos se estimó con curvas de Kaplan-Meier; se realizaron modelos de regresión de Cox y curvas ROC de eficacia diagnóstica para determinar el umbral de la ∆iRVP que mejor discrimina a los enfermos con agravamiento clínico de aquellos que no presentan deterioro clínico.

Resultados

La muestra de análisis abarcó 38 pacientes que continuaron el tratamiento con bosentán. En 36 enfermos, la terapia no se asoció con cambios significativos en el nivel de las enzimas hepáticas. En los dos pacientes restantes, la dosis de la medicación debió reducirse a 62.5 mg tres veces por día, con lo cual el trastorno bioquímico se normalizó.

Los 38 pacientes fueron seguidos hasta 2009; 16 enfermos presentaron deterioro clínico: 2 sujetos fallecieron, 8 debieron ser internados por la HAP, 2 tuvieron un aumento de la clase funcional y 4 presentaron una disminución del 20% o mayor en la prueba de caminata de 6 minutos. La mediana del tiempo desde la cateterización derecha hasta el agravamiento clínico fue de 28 meses; el seguimiento promedio fue de 33 meses. El índice de supervivencia fue del 92%.

Los pacientes con agravamiento clínico y sin deterioro fueron semejantes en términos de sexo, edad, duración del seguimiento, tipo de lesiones cardíacas, SaO2, frecuencia cardíaca, clase funcional y rendimiento funcional, entre otros parámetros. No se registraron diferencias importantes entre los grupos en los parámetros hemodinámicos.

Los enfermos que no presentaron deterioro clínico tuvieron un aumento mayor del Qp y un descenso más importante de la RVP en la prueba de reversibilidad con epoprostenol.

La ∆iRVP de menos del 25% luego de la infusión de epoprostenol predijo el agravamiento clínico, con una sensibilidad y especificidad del 56% y del 100%, respectivamente. El valor predictivo negativo fue del 75.9% y el valor predictivo positivo fue del 100%. El área bajo la curva ROC fue de 0.773.

Nueve enfermos con una reducción de la ∆iRVP inferior al 25% presentaron agravamiento clínico (valor predictivo positivo del 100%) mientras que 22 de los 29 pacientes con una ∆iRVP superior al 25% no presentaron deterioro clínico (valor predictivo negativo del 75.9%). Las curvas de supervivencia libre de eventos fueron significativamente diferentes en los dos grupos. En el análisis de variables únicas, el índice de resistencia vascular sistémica (HR de 1.058; p = 0.002); el índice de RVP (HR de 1.024; p = 0.01) y la ∆iRVP (HR de 0.972; p = 0.02) fueron parámetros predictivos del agravamiento clínico. Sin embargo, la única variable predictiva independiente de deterioro clínico en el modelo de variables múltiples fue la ∆iRVP después de la prueba de vasorreactividad (HR de 0.973; p = 0.01).

Discusión

Los hallazgos del estudio indican que en los enfermos con el síndrome de Eisenmenger la vasorreactividad pulmonar persistente es relativamente frecuente y se asocia con un pronóstico favorable. Los autores recuerdan que en los pacientes con HAP-CC, con derivaciones de izquierda a derecha y con aumento de la RVP, los resultados de la prueba vasodilatadora predicen la reversibilidad de la HAP, después de la cirugía. En estos enfermos, la reversibilidad aguda de la RVP está asociada con el remodelamiento arteriolar pulmonar que se caracteriza por hipertrofia de la media con muy poca proliferación de la mínima.

Las pruebas de reversibilidad al NO inhalado, a la adenosina o a la prostaciclina identifican a los enfermos que podrían beneficiarse con el tratamiento con los antagonistas de los canales de calcio; sin embargo, este abordaje sólo sería válido para los pacientes con HAP idiopática, ya que dichos fármacos no están indicados en la HAP-CC por su efecto inotrópico negativo y por la acción vasodilatadora sistémica.

Los pacientes con HAP-CC y síndrome de Eisenmenger tienen un compromiso funcional significativo y menor capacidad para el ejercicio; aun así, la supervivencia es mucho más prolongada que la que se observa en los sujetos con HAP asociada con otras enfermedades. Aunque se considera que estos enfermos no se benefician a partir del tratamiento con los vasodilatadores pulmonares, los resultados de diversos trabajos han sido bastante alentadores en este sentido. Por este motivo, señalan los expertos, en su institución, estos pacientes son tratados con bosentán. Los estudios prospectivos futuros serán de gran ayuda para determinar la relevancia clínica de la vasorreactividad pulmonar persistente en los sujetos con HAP-CC y síndrome de Eisenmenger, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología