Estudian la Interacción Farmacocinética entre Fluoxetina e Interferón Alfa en Pacientes con Hepatitis C Crónica

• AUTOR : Furlanut M, Soardo G, Franceschi L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Fluoxetine Disposition in Patients with Chronic Hepatitis C Treated With Interferon-Alpha
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 49(11):767-772, 2010
• MICRO : La terapia combinada de interferón alfa con ribavirina es el tratamiento de elección para la hepatitis C crónica. El interferón alfa puede inducir depresión grave, que se trata generalmente con fluoxetina. En este estudio se estableció que el tratamiento conjunto con fluoxetina e interferón alfa no genera consecuencias farmacocinéticas adversas.

Introducción

La terapia combinada de interferón alfa (IFN-alfa) con ribavirina es considerada actualmente el tratamiento de elección para la hepatitis C crónica, y genera una tasa de respuesta sostenida en alrededor del 40% de los pacientes cuando se la administra por 12 meses. El derivado pegilado del IFN-alfa, el peginterferón (PIF) alfa 2b, genera mayores beneficios terapéuticos ya que disminuye el coeficiente de depuración sistémico de la droga.

El IFN-alfa induce modificaciones en el estado de ánimo, entre las que se incluyen la depresión grave que a veces requiere la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Dado que el IFN-alfa tiene efectos sobre el sistema serotoninérgico, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la fluoxetina o la paroxetina, han sido utilizados con éxito para prevenir o tratar la depresión. Sin embargo, un estudio previo postuló que el tratamiento con IFN-alfa 2b reduce en alrededor del 60% la actividad de la enzima 1A2 del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) y en alrededor del 30% la actividad de la CYP2D6, lo cual estaría indicando que este fármaco podría inhibir a estas enzimas.

A partir de esta información, se decidió llevar a cabo una evaluación prospectiva utilizando un protocolo de dos meses en el que se estudiaron los efectos del IFNpeg-alfa 2b en la farmacocinética de la fluoxetina en pacientes con hepatitis C crónica. Se midieron los parámetros farmacocinéticos luego de la toma de una sola dosis de fluoxetina, de modo de poder distinguir la acción del IFN-alfa del posible efecto de la fluoxetina en su propio metabolismo, dado que se sabe que este fármaco es capaz de inhibir su propia biotransformación en los tratamientos a largo plazo. Además, como este proceso se produce principalmente por la vía de la CYP2D6, también se evaluaron los fenotipos de biotransformación mediante la prueba del dextrometorfano.

Pacientes y métodos

Se seleccionaron 20 pacientes con hepatitis C crónica no tratados previamente y que eran candidatos para el tratamiento con IFNpeg-alfa 2b más ribavirina. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad entre 18 y 65 años, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) por al menos 6 meses y una prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC). Se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de enfermedades hepáticas de otras causas, consumo crónico de alcohol, diabetes mellitus, obesidad, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal y toxicomanías.

Se evaluó a cada participante mediante historia clínica, examen físico, medidas antropométricas y análisis bioquímicos de rutina, además de la realización de una biopsia hepática. Los siguientes parámetros de laboratorio fueron medidos al comenzar el estudio y luego de dos meses de utilización de la terapia combinada: aspartato aminotransferasa sérica (AST), ALT, gamma glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, tiempo de protrombina, albúmina, creatinina, glucemia, colesterol total y triglicéridos, niveles de ARN del VHC, genotipo del VHC y fenotipo (por medio de la prueba del dextrometorfano). Para obtener este último parámetro se administró a cada paciente una dosis de 30 mg de dextrometorfano por vía oral con 50 ml de agua y se llevó a cabo la recolección de orina a lo largo de 8 horas. Se correlacionó el cociente dextrometorfano/dextrorfano (cociente metabólico) con la capacidad metabólica del paciente.

Los efectos del IFNpeg-alfa 2b sobre los parámetros farmacocinéticos de la fluoxetina fueron evaluados en cada paciente al comienzo del estudio y luego de dos meses de tratamiento antiviral combinado mediante la administración por vía oral de 40 mg de fluoxetina, luego de la realización de la prueba del dextrometorfano. Se obtuvieron los siguientes parámetros: área bajo la curva (ABC) de la fluoxetina desde el día 0 hasta el día 21, ABC de la norfluoxetina hasta el día 28, la concentración sérica máxima de la droga, el tiempo para alcanzar la concentración máxima y la vida media de eliminación.

Resultados

Los 19 pacientes en estudio (uno había sido excluido por no cumplir con el tratamiento) presentaron una disminución de los valores de bilirrubina, AST, ALT, gama glutamil transpeptidasa y fosfatasa alcalina luego del tratamiento antiviral combinado, aunque se señaló que la disminución fue significativa sólo en el caso de la AST y la ALT.

En cuanto al fenotipo según el cociente metabólico, sólo un paciente fue clasificado como metabolizador lento, tanto al comienzo del estudio como durante el tratamiento con IFNpeg-alfa 2b.

Por otra parte, no se encontraron diferencias significativas en la concentración sérica media de fluoxetina y norfluoxetina al comienzo del estudio y luego de dos meses de terapia antiviral combinada.

Con respecto a los parámetros farmacocinéticos en estudio, la concentración sérica máxima, el tiempo para alcanzar la concentración máxima y la vida media se encontraron dentro de los valores más bajos del intervalo normal. Se destaca que el ABC y la vida media de la fluoxetina y de la norfluoxetina disminuyeron durante la terapia antiviral combinada, pero sólo la vida media de la fluoxetina demostró una disminución estadísticamente significativa. Estos resultados podrían estar indicando que el IFNpeg-alfa 2b, más que inhibir, induce la biotransformación de la fluoxetina.

Discusión y conclusión

La infección por VHC es la principal causa de enfermedad hepática crónica. Más de

170 000 000 de personas en todo el mundo padecen de infección crónica por este virus, lo cual representa un problema de salud pública global. Dado que un alto porcentaje de los pacientes llegan a un estadio terminal de enfermedad hepática, el abordaje de esta afección es de extremada importancia.

La terapia con IFN-alfa se reconoce como tratamiento efectivo para la hepatitis C crónica desde hace más de 20 años. Durante las últimas décadas han aparecido nuevas drogas biotecnológicas, tales como el IFNpeg-alfa 2b, que aseguran niveles constantes con una sola dosis semanal.

Actualmente, el tratamiento de elección incluye el IFNpeg-alfa 2b y la ribavirina. Si se administra este tratamiento por 48 semanas en pacientes infectados por el genotipo 1 o por 24 semanas en individuos con infecciones por los genotipos 2 y 3, se consigue una respuesta viral sostenida en alrededor del 50% de los enfermos con genotipo 1 y de más del 80% de aquellos con genotipos 2 y 3.

Sin embargo, durante el tratamiento con IFNpeg-alfa 2b, aproximadamente en el 15% de los pacientes aparece una depresión grave que requiere una disminución de la dosis o la interrupción del tratamiento. Los ISRS representan una herramienta útil en la prevención y tratamiento de la depresión. Dado que estos fármacos se metabolizan por la vía de la CYP2D6 y el IFNpeg-alfa 2b reduciría su actividad, podría generarse una inhibición enzimática del ISRS en pacientes que reciben IFNpeg-alfa 2b.

Los autores señalan que en lo que respecta a esta investigación, y a pesar de lo que se informa en la literatura, no han podido demostrar la inhibición enzimática mencionada, aunque no excluyen la posibilidad de que los resultados hayan sido influenciados por las bajas dosis utilizadas. Además, aclaran que, aun cuando no pueden comparar satisfactoriamente estas dosis con aquellas que se usaron en estudios previos, sugieren que las concentraciones séricas más estables obtenidas en el presente trabajo por el uso del IFNpeg-alfa 2b pueden haber estimulado la función hepática en lugar de inhibir la actividad enzimática del CYP. Argumentan que existen estudios previos in vitro que demuestran que una concentración constante de IFN-alfa sería más activa que una concentración temporalmente alta, aunque expresan que esta información no puede aplicarse en la interpretación de los efectos de la droga en la infección por VHC.

De todos modos, destacan que en la presente investigación la vida media de la fluoxetina fue más corta durante la terapia combinada con IFNpeg-alfa 2b que en las mediciones iniciales. Esto es congruente con los hallazgos de un estudio previo que demostró que la actividad de la CYP2D6 en pacientes con hepatitis C crónica fue mayor luego del tratamiento con IFN-alfa que antes de éste (aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa).

Finalmente, sugieren que el cociente metabólico, el cual disminuyó luego de dos meses de terapia antiviral combinada, podría corroborar su conclusión, aunque esta disminución no sea estadísticamente significativa. Este resultado podría estar relacionado con un efecto beneficioso del IFNpeg-alfa 2b sobre la función hepática, que resultaría en una inducción del proceso de biotransformación, probablemente al reducir o mejorar el daño hepático causado por el virus.

En conclusión, luego de dos meses de tratamiento antiviral combinado que incluía IFNpeg-alfa 2b no se observó una disminución en la biotransformación de la fluoxetina. Esto sugiere que en los casos de depresión puede implementarse el tratamiento conjunto con fluoxetina sin que surjan consecuencias adversas por las interacciones farmacocinéticas con el IFNpeg-alfa 2b.

Especialidad: Bibliografía - Infectología