Estudian la Modulación Farmacológica del Metabolismo del Miocardio en la Insuficiencia Cardíaca Crónica

• AUTOR : Tuunanen H, Knuuty J
• TITULO ORIGINAL : Metabolic Remodelling in Human Heart Failure
• CITA : Cardiovascular Research 90(2):251-257, May 2011
• MICRO : Se revisó la bibliografía disponible acerca de las alteraciones metabólicas en la insuficiencia cardíaca humana y se evaluaron los efectos de los moduladores metabólicos en los pacientes con esta enfermedad

Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) es un estado fisiopatológico en el cual una función cardíaca anormal lleva a una insuficiencia del corazón para bombear sangre con una frecuencia adecuada a las necesidades de los tejidos. La declinación de la función del miocardio desencadena una serie de efectos hemodinámicos que perpetúan este cuadro, tales como la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático (SNS) que, a su vez, aumenta los niveles circulantes de ácidos grasos libres (AGL) y lleva a una alteración del metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina.

Resistencia a la insulina en la insuficiencia cardíaca crónica

Algunos datos demuestran que la resistencia a la insulina, comorbilidad frecuente en los pacientes con IC crónica, está aumentada en todo el organismo al igual que en el miocardio. La resistencia a la insulina es un factor de riesgo independiente de la diabetes para la aparición de la IC isquémica y, posiblemente, no isquémica, como la miocardiopatía dilatada (MCD) idiopática.

Uno de los mecanismos fisiopatológicos de la resistencia a la insulina en el sujeto con IC es el aumento crónico de la actividad del SNS, que puede llevar a una menor respuesta a la insulina, menor utilización de la glucosa y secreción de insulina por las células beta, debido al aumento en los niveles séricos de AGL y el estrés oxidativo y por la disminución del flujo sanguíneo muscular. Además, la pérdida de masa muscular y el estilo de vida sedentario podrían reducir la sensibilidad a la insulina. Los fármacos podrían influir de forma positiva, ya que hay estudios que informan que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes de los receptores de angiotensina pueden reducir la incidencia de nuevos casos de diabetes en grandes ensayos clínicos de personas con IC.

Si bien la obesidad es un factor de riesgo para la IC (y para la resistencia a la insulina), se ha demostrado que el bajo índice de masa corporal en estos pacientes se asocia con mayor mortalidad debido, en parte, a los niveles de adiponectina.

Metabolismo en el miocardio del corazón sano

El corazón puede usar diversos sustratos, principalmente AGL y glucosa, seguido secundariamente por lactato, cuerpos cetónicos y aminoácidos, que son transformados por el ciclo del citrato a NADH2 y por fosforilación oxidativa a ATP. La regulación del metabolismo depende de la irrigación arterial y de la concentración de hormonas, la perfusión coronaria y la disponibilidad de oxígeno y el estado inotrópico y nutricional del tejido. Además, algunos estudios demostraron el «diálogo cruzado» entre el metabolismo de la glucosa y el de AGL. La preferencia por el sustrato varía con la edad, ya que en la etapa fetal el miocardio depende de la glucólisis, en el adulto normal de los AGL como sustrato principal, y en el adulto mayor hay un aumento relativo de la contribución de la glucosa al metabolismo del miocardio.

La tasa de captación de ácidos grasos del plasma al corazón depende en forma principal de la concentración plasmática de AGL. Así, con el ayuno y los bajos niveles de insulina y los altos niveles de catecolaminas en plasma, la concentración de AGL plasmáticos es mayor, lo que aumenta la captación y oxidación de AGL por el corazón.

Metabolismo del miocardio en la insuficiencia cardíaca crónica

Al parecer, el estado metabólico del miocardio en modelos experimentales depende del estado hemodinámico. Algunos estudios sugieren, mediante métodos directos no invasivos o indirectos invasivos, que, en la IC crónica compensada, el metabolismo del miocardio es prácticamente normal. En cambio, en la IC descompensada en estadio final, la oxidación de la glucosa es la fuente principal de ATP. Otro estudio confirmó menor captación de AGL en el miocardio de la MCD grave terminal, a pesar de altos niveles séricos de AGL y noradrenalina, y también menor captación de glucosa debido a anormalidades en la señalización de insulina.

Los estudios realizados demuestran que los pacientes con IC, en comparación con controles sanos, tienen niveles plasmáticos elevados de noradrenalina y AGL, que se piensa que reflejan una lipólisis inducida por el estrés hormonal. El cambio los niveles séricos de sustrato se asocian con mayor oxidación de AGL y menor oxidación de glucosa tanto en el miocardio como en el resto del organismo.

En cuanto a la actividad enzimática, los análisis ex vivo del tejido cardíaco sugieren que hay una regulación negativa todas las enzimas metabólicas en el corazón con insuficiencia, que revierte a un perfil metabólico fetal mediante la supresión de los genes del adulto. Por lo tanto, el aumento en la oxidación de la glucosa observado en el corazón in vivo puede deberse, más que nada, a una alteración en la oxidación de AGL. Sin embargo, una reducción en la expresión de la vía de beta oxidación de ácidos grasos no implica, necesariamente, menor flujo a través de esta, así como un gran aumento en el flujo a través de esta vía no requiere de un aumento en la expresión y actividad máxima de estas enzimas.

El hecho de que en ciertos tipos de miocardiopatías las anormalidades metabólicas lleven a la disfunción del miocardio, y no al revés, es apoyado por el reconocimiento de defectos heredados en el metabolismo de ácidos grasos de cadena larga a nivel del miocardio y su asociación con miocardiopatía temprana.

El efecto de la resistencia a la insulina sobre el metabolismo cardíaco

La resistencia a la insulina se asocia con aumentos en los niveles plasmáticos de glucosa, AGL, insulina y catecolaminas. Algunos estudios sugieren que los aumentos en los lípidos plasmáticos pueden generar cambios en el metabolismo cardíaco en situaciones de resistencia a la insulina, mientras otros demostraron que estas alteraciones pueden presentarse sin cambios previos en los sustratos circulantes. La lipotoxicidad hace referencia a una alteración en el metabolismo de los ácidos grasos, con sobrecarga de lípidos en el miocardio y disfunción contráctil. La acumulación de triglicéridos en el miocardio puede suceder por aumento en la captación de ácidos grasos o por alteración de la oxidación de estos.

En comparación con controles sanos, los sujetos con IC isquémica tuvieron una menor captación de glucosa por el miocardio durante la hiperinsulinemia normoglucémica, y esto se correlacionó con la captación a nivel del músculo esquelético y el resto del organismo. En contraste, en los pacientes con MCD idiopática, la captación de glucosa por las células miocárdicas en las mismas condiciones fue similar a la de los voluntarios sanos, a pesar de los ligeramente mayores niveles de glucosa e insulina en sangre. Más aún, en los enfermos diabéticos u obesos con MCD idiopática grave terminal derivados para un trasplante cardíaco, se comprobó una acumulación significativa de lípidos en el miocardio. Esta acumulación no se vio en los sujetos no obesos y no diabéticos con IC, lo que sugiere que la alteración de la oxidación de ácidos grasos por sí sola no explica la acumulación de lípidos en el miocardio.

La eficacia del miocardio en la insuficiencia cardíaca crónica

Una menor eficacia en el trabajo de esfuerzo en el corazón con insuficiencia es una observación constante en diversos estudios. Si bien el metabolismo oxidativo del ventrículo izquierdo parece ser similar en la IC leve a moderada e, incluso, menor en la IC grave en comparación con controles sanos, está aumentado en relación con el poder de trabajo de esfuerzo. En el ventrículo dilatado insuficiente, el gasto de energía vira de un trabajo de esfuerzo útil a un creciente estrés parietal. En los pacientes con IC, se vio un aumento absoluto del metabolismo del ventrículo derecho, mayor también en relación con el izquierdo, lo que hace pensar que el desequilibrio en el metabolismo oxidativo de ambos ventrículos es uno de los signos más tempranos de situación energética desfavorable en el corazón insuficiente.

Si bien la eficacia del miocardio depende directamente, al igual que el corazón sano, de los parámetros de eyección, y se relaciona de manera inversa con la poscarga en los sujetos con MCD idiopática, el corazón con insuficiencia es capaz de responder con un aumento en la eficacia a un incremento en la precarga.

El efecto de los betabloqueantes en el metabolismo cardíaco

Se ha demostrado que 3 meses de tratamiento con metoprolol mejora la eficacia del miocardio con un aumento simultáneo en los parámetros de eyección o sin este en los pacientes con IC crónica. Este mismo estudio asoció esta mejoría con una disminución en la oxidación de AGL en el miocardio y con un aumento en la oxidación de hidratos de carbono, evaluados indirectamente a partir del cociente respiratorio transmiocárdico. Se ha sugerido que este cambio metabólico se debe a la inhibición de la enzima CPT-1.

Otro estudio demostró que, luego de 3 meses de tratamiento con carvedilol, el metabolismo del miocardio viró de la oxidación de AGL a la oxidación de la glucosa, si bien no se pudo incluir en el trabajo a un grupo control con placebo.

Algunos datos sugieren que los betabloqueantes cardioselectivos influyen en el metabolismo de sustratos del miocardio, probablemente mediado de forma indirecta por una reducción en la sobrecarga y en los niveles séricos de sustrato.

Modulación metabólica en la insuficiencia cardíaca

La modulación metabólica está ligada con el hecho de que la glucosa es una fuente de energía más eficaz que los AGL. Un viraje del uso de ácidos grasos de cadena larga al uso de glucosa generará un aumento en la producción de ATP por unidad de oxígeno. Esto puede lograrse de diversas formas. En primer lugar, el manejo de los niveles circulantes de sustratos, tales como ácido nicotínico y sus derivados, como el acipimox, una infusión de glucosa, insulina y potasio. Algunos estudios demostraron que 28 días de tratamiento con acipimox tendió a aumentar la tasa de utilización de la glucosa, a reducir la de lípidos a nivel de todo el organismo y a cambiar significativamente el efecto de la insulina sobre el uso de sustratos. Este fármaco no tuvo efecto sobre la sensibilidad a la insulina, la función del miocardio regional o global, la capacidad de ejercicio o la resistencia vascular periférica. Sin embargo, estos estudios preliminares sugieren que la manipulación aguda o a corto plazo de los niveles de sustratos no es una terapia prometedora para la IC.

En segundo lugar, están los inhibidores de la beta oxidación de AGL, tales como trimetazidina y ranolazina. Los estudios respecto de la primera demuestran una mejoría en la función cardíaca en la IC isquémica y no isquémica, un aumento en las tasas de supervivencia a 2 años en la enfermedad coronaria multivascular y un aumento de la fracción de eyección en relación con placebo en la MCD idiopática. Al parecer, no se encontraron efectos a nivel de la captación de ácidos grasos y solo mínimos efectos inhibitorios en la oxidación de estos.

En tercer lugar, los autores mencionan a los bloqueantes de CPT-1 (perhexilina y etomoxir), para los cuales los estudios arrojaron resultados conflictivos. Un estudio a doble ciego, controlado con placebo, demostró que 8 semanas de tratamiento con perhexilina mejoró la fracción de eyección y la función miocárdica regional máxima y en reposo, el consumo máximo de oxígeno y la calidad de vida. Sin embargo, un trabajo reciente que incluyó a 36 sujetos con IC posinfarto demostró que la administración durante 1 año de perhexilina no tuvo impacto en la capacidad de ejercicio, y no mejora la deformación de segmentos anormales del miocardio. Si bien el etomoxir mejoró la función ventricular en un pequeño grupo de pacientes con IC, su toxicidad hepática desalienta el futuro desarrollo como alternativa terapéutica para estos enfermos.

Conclusión

El metabolismo cardíaco anormal de sustratos caracteriza a las personas con IC y se asocia, en parte, con una alta disponibilidad de ácidos grasos. La resistencia a la insulina es una comorbilidad común en estos individuos y, además, modula el metabolismo cardíaco en la IC. Ya que este metabolismo está alterado y parece contribuir a la patogenia de la enfermedad, los autores consideran importante identificar las características metabólicas de estos pacientes y sostienen que los agentes que actúan a este nivel podrían optimizar el metabolismo energético y permitir una producción más eficaz de energía a partir de la glucosa, más que de los AGL. Sin embargo, los estudios acerca de los efectos de la modulación metabólica en los sujetos con IC han aportado resultados conflictivos. Se requieren estudios clínicos aleatorizados multicéntricos con muestras de mayor tamaño para confirmar los efectos de estos fármacos en las personas con IC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología