Estudian la Relación entre la Hipertensión, la Ingesta Dietaria de Sal y el Papel del Transportador de Cloruro de Sodio Sensible a las Tiazidas NCCT

• AUTOR : Glover M, Zuber A, O’ Shaughnessy K
• TITULO ORIGINAL : Hypertension, Dietary Salt Intake, and the Role of the Thiazide-Sensitive Sodium Chloride Transporter NCCT
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(1):68-76, 2011
• MICRO : Los autores detallan la regulación del transportador NCCT y su participación en la reabsorción distal de sodio.

Introducción

La hipertensión arterial es uno de los principales factores de riesgo para la aparición de enfermedades cardiovasculares (ECV), tales como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y enfermedad renal. Este trastorno afecta a alrededor del 25% de la población adulta. Los que es más importante, las consecuencias de su falta de tratamiento representan una alta carga de morbilidad y mortalidad en las poblaciones industrializadas.

La importancia de la ingesta de sal como factor ambiental radica en su facilidad para ser modificada. La llegada del procesamiento moderno de los alimentos y del agregado de grandes cantidades de sal a las comidas «rápidas» en las últimas décadas es responsable de que la ingesta diaria de sal sea ahora muchas veces mayor de lo que se necesita para mantener el equilibrio fisiológico del sodio. De hecho, el consumo habitual de sal (ClNa) a menudo excede los 12 g/día, a pesar de que diversos grupos de investigadores sugieren que no debería sobrepasar los 6 g/día, y que podrían observarse beneficios en términos de ECV en el plano de la salud pública si dicho consumo se redujese a 3 g/día.

La hipertensión arterial sensible y resistente a la sal

A pesar de que epidemiológicamente se ha demostrado que la hipertensión arterial es rara en las poblaciones que consumen una dieta baja en sal (< 5 g/día) en comparación con las que consumen una dieta con mayor cantidad de sal (>15 g/día a 20 g/día), aún existen controversias para los valores intermedios. El término «sensibilidad a la sal» implica que algunas personas pueden responder a un cambio en la ingesta de sal, con una fuerte correlación entre una alta ingesta de sal y la hipertensión, mientras que algunas personas no responden a estas modificaciones dietarias (los llamados «resistentes a la sal»). Esta heterogeneidad, probablemente explica por qué ha sido difícil de observar una relación clara entre la ingesta de sal en la dieta y la presión arterial en una población mixta cuando el cambio en el consumo de sal no es extremo. No obstante, es importante tener en cuenta que la reducción de la presión arterial en respuesta a la restricción de sodio en la dieta es más pronunciada en los pacientes hipertensos que en los sujetos normotensos.

Con frecuencia se afirma que una dieta baja en sal hace que el alimento no sea sabroso; sin embargo, una reducción progresiva de la ingesta de sal se acompaña de un cambio recíproco en la capacidad para detectar el sabor salado de los alimentos, por lo que, finalmente, no hay un cambio perceptible en el sabor de las comidas con menos sal. Sin embargo, debido a que la mayor parte de nuestra sal intacta se encuentra «oculta» en los alimentos procesados, estos cambios requieren la estrecha colaboración de la industria alimentaria.

Un metanálisis reciente señaló que una reducción en la ingesta de sal de 5 g/día podría prevenir 1.25 millones de muertes por accidente cerebrovascular y cerca de 3 millones de muertes anuales por ECV en todo el mundo. Es decir que los beneficios para la salud pública del consumo de una dieta baja en sal son evidentes y, por lo tanto, se reflejan en las recomendaciones ofrecidas en los lineamientos internacionales.

El transporte de sodio a lo largo de la nefrona

El riñón juega un papel esencial en el control de la presión arterial a largo plazo. Se han encontrado muchas mutaciones en un gran número de genes que afectan, en última instancia, el control del transporte de ClNa en la nefrona distal del riñón. El catión sodio (Na⁺) es un determinante importante del volumen extracelular y, por ende, de la presión arterial, ya que representa el principal osmolito del líquido extracelular (LEC). Después de ser filtrado en el glomérulo, la recuperación de Na⁺ hacia el LEC requiere su movimiento a través de las células epiteliales renales, que incluye el transporte secuencial a través de las superficies apical y basolateral. El transporte basolateral de Na⁺ implica generalmente la Na, K-ATPasa, que se expresa a lo largo de toda la nefrona. En cambio, el movimiento a través de la membrana apical se lleva a cabo en diferentes transportadores y canales iónicos que son característicos de cada región de la nefrona.

La mayor fracción del Na⁺ filtrado (del 60% al 70%) se reabsorbe en el túbulo proximal, principalmente por la isoforma 3 del intercambiador sodio/hidrógeno (NHE3). Otro 20% a 30% del Na⁺ es reabsorbido en el asa ascendente gruesa de Henle (AAGH), principalmente por el cotransportador Na⁺/K⁺/2Cl- (NKCC2). Esta parte de la nefrona es el blanco de los diuréticos del asa, que actúan bloqueando el NKCC2. El potasio se convierte en el elemento limitante de la velocidad de este intercambio. En el túbulo contorneado distal (TCD) se reabsorbe alrededor del 5% al 7% del sodio filtrado a través del cotransportador de sodio/cloruro sensible a tiazidas (NCCT). El paso final de la reabsorción de Na⁺ se produce en la última parte del TCD, el túbulo de conexión (TCNX) y el túbulo coelctor (TC). En estos segmentos de la nefrona, el Na⁺ es transportado a través del canal de sodio epitelial sensible a amilorida (ENaC), que se encuentra en la membrana apical.

La importancia del cotransportador Na-Cl (NCCT)

En general, se ha centrado la atención en el ENaC como el principal regulador de la reabsorción de Na⁺ en la nefrona distal. Sin embargo, el estudio de las dos enfermedades que afectan al TCD (el síndrome de Gitelman y el síndrome de Gordon) ha llevado a conclusiones interesantes. El efecto que la manipulación genética del NCCT produce en la presión arterial provocó una reevaluación del papel del NCCT como un regulador clave de la presión arterial en los seres humanos. Los investigadores observaron que los pacientes con mutaciones que llevaban a la pérdida de la función del NCCT (síndrome de Gitelman) sufrían un desperdicio de sal y una disminución de la presión arterial, mientras que aquellos con mutaciones de pérdida de función de las proteínas WNK (que regulan negativamente el NCCT) retenían la sal y se tornaban hipertensos (síndrome de Gordon).

Los diuréticos tiazídicos son unos de los fármacos antihipertensivos más antiguos y más ampliamente utilizados, y su bajo costo los hace un tratamiento para la hipertensión altamente rentable. Sin embargo, tienen algunos efectos adversos que están relacionados directamente con la inhibición del NCCT, como hipomagnesemia, hipopotasemia y, posiblemente, hipercalcemia. Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que regulan el NCCT podría ayudar a lanzar nuevos diuréticos con menos efectos adversos.

Regulación del NCCT

El NCCT es una proteína transmembrana de 12 dominios. Constituye el tercer miembro de la familia de cotransportadores de sodio SLC12A. Existe en forma de homodímero y se expresa, principalmente, en el TCD, en el cual el transporte de sodio y cloruro se realiza mediante una reacción estequiométrica de 1:1. Está regulado por la modificación de su nivel de expresión en la superficie de la membrana (regulación tipo 1) y de su estado de fosforilación (regulación tipo 2), que afecta directamente la cinética del transportador. La regulación tipo 1 implica la alteración en el tráfico hacia adelante y en la expresión del NCCT en la membrana apical mediante defectos de glucosilación. La regulación tipo 2 implica la alteración de la cinética intrínseca del transportador por la fosforilación de los aminoácidos N-terminal conservados, especialmente T58. La fosforilación es inducida por el estrés hipotónico y el agotamiento del Cl- y es llevada a cabo por las quinasas SPAK/OSR1.

Regulación de la expresión superficial del NCCT (regulación tipo 1)

Esta regulación puede suceder ya sea como un fracaso del NCCT para someterse a su procesamiento normal en el retículo endoplásmico (ER) y el aparato de Golgi o por el incremento del tráfico desde el aparato de Golgi hacia la membrana plasmática. El primero de estos procesos se produce en los transportadores del NCCT con mutaciones tipo 1 de Gitelman, que alteran la glucosilación. El segundo proceso es mediado por tres de las cuatro quinasas WNK.

Regulación del estado de fosforilación del NCCT (regulación tipo 2)

Incluso bajo condiciones de plenitud de cloruro, la mutación del NCCT para simular un estado no fosforilado del transportador (T58A) reduce su actividad, mientras que la mutación T58D del NCCT (imitando la fosforilación constitutiva) produce el efecto contrario. La razón por la que la mutación T58 altera drásticamente la función del NCCT puede ser porque impide la fosforilación de los residuos S/T adyacentes. De hecho, estos residuos S/T N-terminales se conservan en otros miembros de la superfamilia de SLC12, y la fosforilación N-terminal del NKCC1 también aumenta la actividad del transportador sin afectar su expresión en la superficie de la membrana.

Regulación del NCCT por las quinasas SPAK y OSR1

Las quinasas WNK generalmente requieren una actividad catalítica intacta para regular los cotransportadores SLC12A, aunque hay poca evidencia de que fosforilen directamente a los transportadores en sí mismos. De hecho, es probable que formen parte de una cascada de quinasas cuyos objetivos de fosforilación sean las quinasas SPAK y OSR1. La SPAK y la OSR1 son miembros de la subfamilia de quinasas del centro germinal, que pertenece a la familia STE20 de las proteína quinasas MAPK (Mitogen-activated protein kinases). Son ampliamente expresadas en muchos tejidos, incluyendo el riñón, y han sido bien caracterizadas por su capacidad de fosforilar y activar a los transportadores NCCT y NKCC1 en respuesta al estrés osmótico, o a las WNK1 y WNK4.

En términos operativos, los expertos creen que la SPAK se une al extremo N-terminal del NCCT, donde fosforila los residuos clave Ser/Thr para provocar la activación del transportador (T46, T55, T60 del NCCT humanos). Del mismo modo, también son fosforilados los residuos equivalente en los transportadores NKCC1 y NKCC2, tanto en condiciones de déficit de Cl o por acción de las quinasas SPAK/OSR. Además, se ha demostrado que el NCCT está directamente regulado por la SPAK, y que una variación leve en la función de esta enzima podría contribuir a la aparición de hipertensión esencial.

Conclusiones

La modificación de la ingesta de sal para bajar la presión arterial es una estrategia importante. Los fármacos antihipertensivos que existen en la actualidad pueden ser mejorados a partir del descubrimiento de la vía de señalización de las quinasas WNK-SPAK, que ha identificado nuevas dianas farmacológicas para modular la función del NCCT. Existe la posibilidad de que los inhibidores de la SPAK puedan ser tan eficaces como los diuréticos tiazídicos, pero sin asociarse con los efectos secundarios de estos. Los autores reconocen que la producción de inhibidores selectivos de las quinasas que puedan distinguir entre la SPAK y la OSR1 que están estrechamente relacionadas puede ser difícil de lograr, pero no imposible.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica