Estudian las Características y los Agentes Causales de la Insuficiencia Hepática Aguda Inducida por Drogas

• AUTOR : Reuben A, Koch DG, Lee WM
• TITULO ORIGINAL : Drug-Induced Acute Liver Failure: Results of a US Multicenter, Prospective Study
• CITA : Hepatology 52(6):2065-2076, Dic 2010
• MICRO : La insuficiencia hepática aguda inducida por drogas no es frecuente, pero puede tener consecuencias fatales. Los principales agentes causales son los antibióticos, particularmente la isoniazida, seguida de los antiepilépticos y los antimetabolitos, entre otros. La resolución espontánea es poco común, pero los resultados luego del trasplante hepático son altamente exitosos.

Introducción

Más de 1 100 fármacos, productos naturales, suplementos dietarios, vitaminas, minerales y otros compuestos han sido informados como posibles causantes de lesión hepática inducida por drogas (LHID). La prevalencia, en general, suele ser menor de 1 en 100 000 a 1 en 10 000 pacientes, aunque a veces se ha comunicado una frecuencia mayor. Este tipo de lesión es una causa frecuente de hepatitis y hospitalización, y se asocia con el 5% al 10% de los pacientes que son hospitalizados por ictericia.

Se han publicado varias series de casos de LHID idiosincrática grave y de insuficiencia hepática aguda (IHA) causada por ésta que han llevado a la muerte o han requerido transplante hepático.

El objetivo del presente estudio fue identificar las características, los agentes causales y los factores capaces de predecir los resultados de la LHID en una cohorte de pacientes adultos con IHA.

Pacientes y métodos

Durante un período de 10.5 años, se registró en forma prospectiva la información demográfica, clínica y los datos de laboratorio de 1 198 pacientes provenientes de 23 centros académicos de los EE.UU. que reunían criterios para IHA. Además, se analizaron los estudios por imágenes, la histología y los resultados obtenidos en cada caso.

Por definición, los pacientes con IHA presentaban coagulopatía, encefalopatía hepática y ausencia de insuficiencia hepática crónica (es decir, enfermedad hepática por menos de 26 semanas). Los resultados observados en cada paciente dentro de las 3 semanas de haber sido incluido en el estudio se dividieron en tres posibilidades: supervivencia con alta médica sin trasplante (es decir, resolución espontánea), trasplante hepático o muerte.

En cada caso, se investigó el consumo de fármacos, medicamentos de venta sin receta, suplementos dietarios, medicinas alternativas y sustancias ilícitas, además de la presencia de comorbilidades. Se registró la duración del uso de la medicación y el momento de comienzo e interrupción del tratamiento en relación con el comienzo de los síntomas, la ictericia y el coma hepático.

Se consideró la LHID como la causa de la IHA si el enfermo consumió una droga asociada con alta probabilidad de causar este tipo de lesión idiosincrática, en un marco de tiempo que coincide con el cuadro y luego de excluir otras causas de IHA, según la historia clínica, los datos de laboratorio, los estudios por imágenes y, en algunos casos, la biopsia hepática. Una droga fue considerada como con «alta probabilidad» de haber causado la LHID si fue consumida sola o junto con otros medicamentos con bajo potencial para causar daño hepático, y por un tiempo razonablemente anterior a la presentación del cuadro de insuficiencia. Por su parte, un compuesto de hepatotoxicidad conocida fue considerado como causa «probable» de LHID si no pudieron registrarse con precisión los detalles del momento en que se consumió o si otras drogas con menor potencial para causar lesión hepática fueron consumidas simultáneamente. Por último, una droga fue considerada como causa «posible» de LHID si fue consumida en algún momento no del todo especificado antes de la presentación del cuadro de insuficiencia, pero en ausencia de otras causas, o si se conoce el momento del consumo, pero existen otras causas posibles, ya sea drogas o comorbilidades.

Según la relación entre la elevación de la alanina aminotransferasa y la fosfatasa alcalina al momento en que el paciente fue incluido en el estudio, se consideraron tres tipos de lesión: reacción hepatocelular, reacción colestásica y reacción «mixta». También se calculó el modelo de puntaje de enfermedad hepática en etapa terminal (MELD [model end-stage liver disease]).

Resultados

De los 1 198 pacientes con IHA evaluados, 133 (11.1%) presentaban LHID. De éstos, el 70.6% eran mujeres y la edad promedio fue de 43.8 años ± 14.1 desviación estándar (intervalo entre 17 y 73 años). Se obtuvo una historia positiva de consumo de alcohol en 38 participantes, aunque la cuantificación fue posible sólo en 18 de ellos, de los cuales únicamente 8 admitieron consumir más de 30 g/día. Un paciente tenía hepatitis B crónica y 4 estaban en tratamiento para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. El 57.1% de los pacientes era de raza blanca; las minorías étnicas obtuvieron una mayor representatividad de la que tienen en la población general. Asimismo, un porcentaje importante de los casos tenía sobrepeso u obesidad (43.4% y 17.9%, respectivamente). Más de dos tercios de los pacientes presentaba coma avanzado al ingreso, el 43.4%, edemas periféricos, y el 24.6%, ascitis. La mayoría tenía un importante grado de ictericia.

En cuanto a los resultados de laboratorio, en general, los pacientes presentaron leucocitosis leve, con eosinofilia relativa en el 8.6% de los casos y eosinofilia absoluta en el 10.8%. La bilirrubina media fue de 20.8 mg/dl ± 11.5, pero la aspartato aminotransferasa y la alanino aminotransferasa estaban sólo moderadamente elevadas. Se observó una elevación moderada de la fosfatasa alcalina, una disminución moderada de la albúmina y un valor de rango internacional normatizado (RIN) notablemente alterado. En general, no hubo variaciones importantes en la función renal, aunque el 45.1% de los enfermos presentaba algún grado de deterioro. Los puntajes del MELD resultaron altos y similares en los distintos grupos étnicos y etarios. La LHID fue considerada con predominio de necrosis hepatocelular en el 77.8% de los casos, con predominio colestásico en el 12.6% y mixta en el 9.5%.

Sesenta y un drogas diferentes, solas o combinadas, fueron consideradas causantes de la IHA debida a LHID. Según la evaluación de causalidad, un determinado agente fue considerado altamente probable en el 81.1% de los casos, probable en el 15% y posible sólo en el 3.8%. El 20.3% de los pacientes estaba utilizando una sola droga, mientras que el 77.4% recibía varios fármacos u otros agentes con potencial hepatotóxico variable.

Los antibióticos fueron los principales responsables de IHA debida a LHID. Entre éstos predominaron las drogas antituberculosas, particularmente la isoniazida. Trimetoprima-sulfametoxazol fue otra de las combinaciones antibióticas involucradas con frecuencia en la toxicidad hepática, sola o en combinación con azitromicina, una estatina o un antirretroviral. También se encontraron con relativa frecuencia la nitrofurantoína, la terbinafina y los antifúngicos azólicos, pero no los antirretrovirales. Las medicinas alternativas, las medicaciones sin prescripción, los suplementos dietarios, los tratamientos para la pérdida de peso y las sustancias ilícitas fueron responsables del 10.6% de los casos. La fenitoína fue encontrada con frecuencia como responsable de toxicidad hepática, junto con otros antiepilépticos y psicotrópicos. También se hallaron casos relacionados con estatinas, anestésicos halogenados, disulfiram, propiltiouracilo, bromfenac, gemtuzumab, troglitazona, hidralazina y metildopa.

La mayoría de las drogas sospechosas de causar lesión hepática fueron utilizadas por un período que va de una a 2 semanas hasta los 8 meses, aunque hubo notables excepciones (por ejemplo, una sola exposición para el halotano o un tratamiento de 1 a 3 años para la nitrofurantoína). El 18.8% había sido interrumpido antes de que apareciera cualquier tipo de síntoma, el 14.3% luego del comienzo de los síntomas, pero antes de la aparición de la ictericia, y el 64.7% de los casos no interrumpió el tratamiento hasta que sobrevino la ictericia.

En cuanto a las reacciones inmunoalérgicas, algunos pacientes presentaron exantemas, eosinofilia y síndrome de Stevens-Johnson, y también se hallaron autoanticuerpos antimúsculo liso y antinúcleo. Del total, en el 28.6% se observó algún tipo de fenómeno de hipersensibilidad.

El 27.1% de los pacientes presentó resolución espontánea sin trasplante hepático. El 42.1% recibió un trasplante hepático, con excelentes resultados a las 3 semanas (supervivencia del 92.9%), lo cual brindó una supervivencia general del 66.2%. La mortalidad de los pacientes no trasplantados fue del 30.8%. Los factores que se asociaron significativamente con mejores resultados fueron un menor grado de coma, bilirrubina, RIN, creatinina y puntaje MELD. La edad avanzada no se asoció específicamente con resultados desfavorables. Además, la interrupción del tratamiento con la medicación sospechosa antes o después del comienzo de los síntomas o de la aparición de la ictericia no afectó los resultados.

Discusión y conclusión

La IHA debida a LHID se caracteriza por una ictericia significativa, retención de líquidos, coagulopatía avanzada y coma, pero con elevación moderada de las transaminasas, lo cual estaría indicando una enfermedad de evolución relativamente lenta o «subaguda». Este perfil bioquímico contrasta con el inducido por acetaminofeno y otras causas de IHA, que suelen presentarse con aminotransferasas notablemente más altas.

A pesar de la terapia con múltiples fármacos, fue relativamente fácil determinar la droga o grupo de drogas responsables del daño hepático. El resultado de la IHA pudo predecirse, fundamentalmente, por el grado de disfunción hepática (gravedad del coma, hiperbilirrubinemia y coagulopatía), pero no por la clase de droga, el patrón de la lesión, la edad, el sexo, la presencia de obesidad o el momento de interrupción del consumo de la droga (factores que habían resultado predictivos en otros estudios). La predominancia femenina encontrada en este ensayo concuerda con estudios previos, lo cual sugiere que las mujeres con daño hepático agudo estarían más predispuestas a evolucionar a una IHA o que consumen mayor cantidad de drogas que los hombres.

Se debe tener en cuenta que la asignación de causalidad de la LHID es circunstancial, ya que aún no existen biomarcadores de laboratorio para hepatotoxinas idiosincráticas. Los instrumentos utilizados para la asignación de causalidad no son satisfactorios y son difíciles de aplicar en la IHA, por lo que la mejor manera de determinar la causalidad es por la opinión de expertos (método utilizado en el presente estudio).

Dentro del amplio espectro de agentes causales, los antibióticos son los que predominan, principalmente la isoniazida. Los antiepilépticos, antimetabolitos, mezclas de hierbas y drogas ilícitas tienen una conocida reputación como hepatotóxicas y han resultado estar bien representadas en el estudio. Por su parte, la prevalencia obtenida por las estatinas fue mayor de la esperada. La latencia entre el uso de la droga y el comienzo de los síntomas fue en general de hasta 3 meses, aunque hasta los 12 meses puede considerarse compatible.

En conclusión, la IHA debida a LHID es causada con mayor frecuencia por antibióticos y, en menor medida, por antiepilépticos, antimetabolitos, estatinas y hierbas medicinales. La presentación es subaguda; la resolución espontánea es infrecuente y muchos pacientes requieren trasplante hepático, el cual suele ser altamente eficaz. La supervivencia depende principalmente del grado de disfunción hepática.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica