Laboratorios Bagó > Bibliografías > Estudian las Diferencias Farmacocinéticas entre la Venlafaxina y la Desvenlafaxina de Acuerdo con el Fenotipo de la Enzima CYP2D6
Estudian las Diferencias Farmacocinéticas entre la Venlafaxina y la Desvenlafaxina de Acuerdo con el Fenotipo de la Enzima CYP2D6
- AUTOR : Nichols A, Focht K, Kane C y colaboradores
- TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics of Venlafaxine Extended Release 75 mg and Desvenlafaxine 50 mg in Healthy CYPsD6 Extensive and Poor Metabolizers: A Randomized, Open-Label, Two-Period, Parallel-Group, Crossover Study
- CITA : Clinical Drug Investigation 31(3):155-167, 2011
- MICRO : Corroboran que los parámetros farmacocinéticos de la desvenlafaxina no se ven alterados por el fenotipo de metabolización de la enzima CYP2D6.
Introducción
La venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina que puede utilizarse para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos. Este fármaco sufre un metabolismo hepático de fase I principalmente por la enzima CYP2D6 del sistema enzimático citocromo P450, y así es convertido a O-desmetilvenlafaxina (ODV).
El nivel de actividad metabólica de la CYP2D6 varía de acuerdo con las características genotípicas y fenotípicas de cada individuo. Por ello, pueden encontrarse metabolizadores lentos (ML), metabolizadores extensivos o normales (ME), metabolizadores ultrarrápidos (MU) y metabolizadores intermedios. El 80% de los fenotipos corresponde a la suma de metabolizadores extensivos e intermedios.
Está comprobado que, luego de la administración de venlafaxina de liberación prolongada (VLP), los ML presentan mayores concentraciones plasmáticas de venlafaxina en comparación con los ME. La concentración de ODV es más baja en los ML que en los ME. Algunos autores sugieren que este efecto podría asociarse con una menor eficacia de la venlafaxina debido a la menor concentración de ODV y a un aumento de la incidencia de efectos adversos que se relacionan con los altos niveles plasmáticos de venlafaxina.
Además, la desvenlafaxina corresponde al succinato de ODV. Este fármaco también es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. A diferencia de la venlafaxina, la desvenlafaxina se elimina principalmente por glucuronidación y excreción renal. Su metabolización es una vía menor de eliminación (menor del 5%) y está mediada principalmente por la enzima CYP3A4. Por ende, se supone que las diferencias genotípicas que afectan la CYP2D6 no modifican la farmacocinética de este agente.
El objetivo principal de este ensayo fue determinar si los fenotipos metabólicos de la CYP2D6 pueden predecir diferencias en la farmacocinética de la desvenlafaxina. De forma secundaria se evaluaron los parámetros farmacocinéticos de la ODV y la venlafaxina luego de la administración de una dosis única de 75 mg de VLP.
Materiales y métodos
Los investigadores diseñaron un ensayo clínico controlado y aleatorizado, abierto, transversal, que se llevó a cabo en una clínica de internación con voluntarios sanos genotípicamente caracterizados como ML o ME para la enzima CYP2D6. Los participantes recibieron un incentivo económico por su colaboración.
Los individuos eran hombres y mujeres de entre 18 y 55 años (edad promedio: 29 años), con un índice de masa corporal de entre 18 kg/m2 y 30 kg/m2, un peso corporal > 60 kg y no fumadores durante al menos un año previo. Por medio de la toma de una muestra de sangre periférica, se realizaron exámenes genéticos para determinar el genotipo de la enzima CYP2D6. Los ML fueron definidos como aquellos sujetos que carecían completamente de alelos enzimáticos activos, mientras que los ME fueron aquellos que presentaban una actividad enzimática completamente funcional demostrada por la presencia de uno o dos alelos normales.
Los criterios de exclusión fueron: individuos homocigotas para los dos alelos (es decir, con actividad enzimática reducida), individuos heterocigotas con un alelo enzimático inactivo y un alelo enzimático con actividad reducida, MU (es decir, aquellos que presentaban más de dos alelos enzimáticos activos), presencia de abuso de alcohol o consumo de más de dos unidades estándar por día dentro de los últimos seis meses o antecedentes de alcoholismo y abuso de drogas ilícitas u otras sustancias.
Un mes antes del inicio del estudio se prohibió la utilización de cualquier otro fármaco que pudiera afectar el metabolismo de las sustancias en estudio (por ejemplo, terapia hormonal). Además, se prohibió el consumo de tabaco o productos que contenían alcohol o cafeína 48 horas antes del día -1 del estudio.
Luego del período de tamizaje, los 14 participantes seleccionados fueron aleatoriamente asignados a uno de los dos grupos secuenciales (A o B). La prueba consistió en la ingesta del fármaco probado junto con 240 ml de agua, luego de un ayuno de al menos 10 horas. No se permitió el consumo de agua durante las dos horas previas ni las dos horas posteriores a la administración del agente. Se permitió la ingesta de alimentos recién a partir de las cuatro horas posteriores a la ingesta.
Se extrajeron muestras de sangre en ambos períodos en las siguientes horas: 0 (previo a la administración del fármaco), 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 96 y 120. En el período 1, los individuos del grupo A recibieron 50 mg de desvenlafaxina, y los individuos del grupo B recibieron 75 mg de VLP. En el período 2 se administraron los mismos fármacos en los grupos opuestos. Entre las dos fases del ensayo se dejaron transcurrir 7 días de reposo farmacológico.
Para la realización de los análisis, los individuos permanecieron internados desde el día -1 hasta el día 3 de cada período, y luego concurrieron diariamente al establecimiento para control. El estudio completo duró ocho semanas aproximadamente, lo cual correspondió a seis semanas de tamizaje y dos semanas experimentales.
Los parámetros farmacocinéticos evaluados fueron los siguientes: concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo hasta llegar a la Cmáx, área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ABC), vida media de eliminación, depuración total aparente de la sustancia del plasma, y volumen de distribución aparente durante la fase terminal.
Asimismo, al evaluar a los sujetos que recibían VLP, se calcularon los cocientes de ODV contra venlafaxina (ODV:venlafaxina), tanto para la Cmáx como para el ABC. De este modo, se estableció que un cociente metabólico ODV:venlafaxina < 1 determinado luego de las cuatro horas posingesta de la venlafaxina correspondía a los ML de CYP2D6.
La seguridad de los fármacos se evaluó a partir de las reacciones adversas farmacológicas (RAF) informadas por los participantes, los hallazgos del examen físico y la determinación de los signos vitales.
Resultados y discusión
Los participantes de este ensayo fueron 14 voluntarios sanos, 7 ML (4 varones y 3 mujeres) y 7 ME (6 varones y 1 mujer). El estudio fue completado por todos los individuos.
Luego de la administración de una dosis única de 75 mg de VLP, la Cmáx de venlafaxina fue aproximadamente 180% mayor para los ML que para los ME (p < 0.01). Asimismo, el ABC promedio de venlafaxina fue un 445% mayor para los ML (p < 0.01). Además, la Cmáx de ODV fue aproximadamente 434% mayor para los ME que para los ML (p < 0.001), y también el ABC fue mayor para los metabolizadores extensivos (445% mayor, p < 0.001).
En contraste, luego de la administración de una dosis única de 50 mg de desvenlafaxina, la Cmáx de ODV fue un 21% superior para los ML, y el ABC fue un 10% mayor para este mismo grupo de participantes; sin embargo, estos resultados no tuvieron significación estadística.
El cociente promedio de máxima ODV:venlafaxina fue de 3.3 para los ME y de 0.22 para los ML (p < 0.001). Paralelamente, el cociente promedio de ABC ODV:venlafaxina fue de 6.2 para los ME y de 0.21 para los ML (p < 0.001).
Con respecto a las reacciones adversas farmacológicas, estas se detectaron en seis participantes (4 ML [57%] y 2 ME [29%]). Entre las reacciones asociadas con el uso de venlafaxina, se registraron dos casos de cefaleas, uno de náuseas y uno de síndrome vasovagal. Igualmente, se asociaron con el uso de desvenlafaxina un episodio de náuseas y uno de insomnio.
Al examinar estos resultados puede observarse que, luego de la administración de una dosis oral única de 75 mg de VLP, se producen diferencias farmacocinéticas significativas entre los ML y los ME, tanto para las concentraciones de venlafaxina como para las de ODV. De acuerdo con lo esperado, en los ML se detectaron concentraciones superiores de venlafaxina e inferiores de ODV. Por el contrario, la farmacocinética de la ODV no se vio modificada en relación con el fenotipo enzimático de los participantes cuando recibieron 50 mg de desvenlafaxina.
Los efectos adversos asociados con las sustancias evaluadas coincidieron con los hallados en otros ensayos clínicos, y fueron los que más frecuentemente se relacionan con el uso de antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina.
Conclusiones
Los autores de este ensayo aseguran que, a diferencia de lo que sucede con la venlafaxina, el metabolismo de la desvenlafaxina no se encuentra afectado por el fenotipo metabólico de la enzima CYP2D6. Sin embargo, dado que este estudio se realizó con voluntarios sanos, no es posible inferir las consecuencias clínicas de las modificaciones farmacocinéticas citadas.
Especialidad: Bibliografía - Farmacología