Estudian las Interacciones Farmacocinéticas entre la Rifampicina y el Ambrisentán en Personas Sanas

• AUTOR : Harrison B, Magee MH, Boinpally R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Rifampicin (Rifampin) on the Pharmacokinetics and Safety of Ambrisentan in Healthy Subjects: A Single-Sequence, Open-Label Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 30(12):875-885, 2010
• MICRO : El ambrisentán se utiliza para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. La rifampicina tiene acción sobre muchas de las enzimas que participan en el metabolismo del ambrisentán; sin embargo, su administración simultánea no modifica en forma significativa la farmacocinética del ambrisentán ni afecta su seguridad.

 

Introducción

La hipertensión pulmonar es una enfermedad compleja que se caracteriza por vasoconstricción progresiva de la circulación pulmonar, lo que lleva al incremento en la resistencia vascular pulmonar con la consiguiente insuficiencia del ventrículo derecho.

El ambrisentán es un antagonista selectivo de los receptores de la endotelina de tipo A que se administra una vez al día. Este fármaco ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. En pacientes con esta enfermedad, se ha demostrado que mejora la capacidad para el ejercicio y retrasa el deterioro clínico. El ambrisentán se metaboliza, principalmente, por glucuronidación hepática por acción de varias uridín-difosfato-glucuroniltransferasas (UDGT); en menor medida, es sometido a metabolismo oxidativo por intermedio del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 3A4 para formar 4-hidroximetil ambrisentán, que no contribuye de manera significativa con la acción farmacológica de la sustancia.

Los estudios in vivo e in vitro han demostrado que el ambrisentán, en una concentración clínicamente relevante, no inhibe ni induce a las UDGT o al CYP, ni a los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (PTAO) o a la glucoproteína P. De hecho, este fármaco es un posible sustrato de estos últimos.

La rifampicina es un antibiótico muy utilizado para el tratamiento de la tuberculosis, capaz de inducir varias de las enzimas que participan en la metabolización de otros fármacos, especialmente el CYP 3A4. Además, estimula la transcripción de otros CYP, así como de las UDGT, los PTAO y la glucoproteína P, aunque también ha demostrado actuar como inhibidor de varias isoformas de los PTAO.

Dada la diversidad de estos efectos, es de esperar que se generen interacciones farmacológicas complejas entre rifampicina y otros agentes. Se ha descrito una respuesta bifásica en la interacción entre rifampicina y los antagonistas de los receptores de endotelina, que se caracteriza por un incremento inicial y transitorio en la concentración de estos últimos con la administración aguda de rifampicina, aparentemente debido a la inhibición de los PTAO, seguido de una disminución de la exposición o de la vida media terminal atribuida a la inducción del CYP 3A4.

Sobre la base de esta información, se llevó a cabo un estudio para investigar los efectos de la administración de rifampicina sobre la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad del ambrisentán en personas sanas. Asimismo, se investigó la farmacocinética del 4-hidroximetil ambrisentán a fin de evaluar la contribución de la inducción del CYP 3A4 mediada por rifampicina en el metabolismo del ambrisentán.

Métodos

Participaron del estudio 24 hombres y mujeres de entre 18 y 55 años, con un índice de masa corporal de entre 18.5 y 29.9 kg/m², un peso mayor o igual a 50 kilos y buen estado de salud general. Se diseñó un estudio no aleatorizado y monosecuencial de 14 días de duración. Desde el día 1 hasta el día 5, los participantes recibieron 10 mg/día de ambrisentán en una toma diaria. Entre el día 6 y el día 13, a los 10 mg/día de ambrisentán se agregaron 600 mg/día de rifampicina en dos tomas diarias de 300 mg cada una. El día 14 se interrumpió la administración de ambos fármacos y se completó la recolección de muestras de sangre para el análisis de laboratorio. Entre 8 y 10 días después de recibir la última dosis, los participantes concurrieron a una consulta de seguimiento. Durante todo el estudio y en el seguimiento se vigiló la aparición de efectos adversos mediante el control de signos vitales, electrocardiograma y distintos parámetros de laboratorio.

Además, se extrajeron muestras de sangre para medir las concentraciones de ambrisentán, 4-hidroximetil ambrisentán y rifampicina en distintos momentos del ensayo. Para evaluar la inducción del CYP 3A4 se utilizaron muestras de orina en las que se analizaron las concentraciones de 6-beta-hidroxicortisol e hidrocortisona.

Por último, los parámetros farmacocinéticos evaluados incluyeron el área bajo la curva durante el intervalo entre dosis, la concentración plasmática máxima, la concentración plasmática mínima, el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima y la vida media de eliminación.

Resultados

La población en estudio fue predominantemente de sexo masculino (63%), con una edad promedio de 40.9 ± 10.8 años y un peso promedio de 77.5 ± 11.0 kg. De un total de 24 participantes, 4 fueron excluidos del análisis farmacocinético por distintas razones, por lo que el análisis de datos se llevó a cabo en 20 pacientes.

Para evaluar el efecto de la administración aguda de rifampicina sobre el estado de equilibrio del ambrisentán se determinó la exposición sistémica de este fármaco en el día 4 (ambrisentán solo) y en los días 6 y 7 (administración simultánea con la primera y segunda dosis de rifampicina). Como resultado, se observó un incremento transitorio en el estado de equilibrio del ambrisentán durante los primeros 2 días de administración concomitante con rifampicina.

Para evaluar el efecto del estado de equilibrio de la rifampicina sobre el estado de equilibrio del ambrisentán se midieron los parámetros farmacocinéticos para ambrisentán solo (día 5) y luego de la administración repetida de rifampicina (día 13). En este caso, en presencia del estado de equilibrio de rifampicina, los parámetros farmacocinéticos del ambrisentán resultaron ser similares a los de este fármaco solo.

La administración aguda de rifampicina tuvo efectos mínimos sobre la exposición sistémica relativa del metabolito 4-hidroximetil ambrisentán. A su vez, el estado de equilibrio de este metabolito no fue afectado en lo más mínimo por el estado de equilibrio de la rifampicina.

El análisis del 6-beta-hidroxicortisol urinario reveló una inducción notable del CYP 3A4 por parte de la rifampicina, con un incremento de aproximadamente 5 veces en el día 13, en comparación con el día previo al comienzo del estudio y con el día 5. Tal como se esperaba, el ambrisentán no tuvo efecto sobre la actividad del CYP 3A4.

Por último, la administración concomitante de ambos fármacos fue bien tolerada. No se registraron efectos adversos graves y ningún paciente debió abandonar el estudio por esta razón. La cefalea fue el único efecto adverso informado por más de un participante. De los casos de cefalea, sólo uno fue considerado de intensidad moderada; el resto, fue leve. Hubo un solo caso de elevación en el valor de la alanina aminotransferasa, que fue de 1.5 vez por encima del valor normal.

Discusión

En el presente estudio se encontró un aumento transitorio y moderado en la exposición sistémica al ambrisentán con la administración aguda simultánea de rifampicina, pero no se observaron cambios significativos en la concentración del fármaco en estudio con el estado de equilibrio de la rifampicina.

En ausencia de rifampicina, el comportamiento farmacocinético del ambrisentán fue similar al informado en estudios previos: concentración máxima a las 2 horas de su administración y vida media de alrededor de 8 horas. Durante los primeros 2 días de administración concomitante con rifampicina, la exposición sistémica al ambrisentán se incrementó ligeramente (menos de 2 veces). Durante este período inicial, la exposición relativa del metabolito 4-hidroximetil ambrisentán no se modificó significativamente. A continuación, durante el estado de equilibrio de la rifampicina, la concentración máxima y el área bajo la curva del ambrisentán no registraron cambios con respecto a los valores del ambrisentán cuando se administra en forma aislada. Asimismo, los parámetros farmacocinéticos del 4-hidroximetil ambrisentán tampoco se modificaron en esta etapa. Por lo tanto, estos hallazgos indican que la administración crónica y simultánea de rifampicina no tendría efectos clínicamente relevantes sobre la seguridad y eficacia del ambrisentán.

La rifampicina tiene efectos sobre el CYP, las UDGT, los PTAO y la glucoproteína P. En distinto grado, todas estas vías metabólicas están involucradas en la eliminación del ambrisentán, por lo que no resultó fácil predecir los resultados del estudio. Probablemente, el incremento transitorio de la exposición al ambrisentán, observado luego de la administración inicial de rifampicina, pueda tener relación con el efecto inhibitorio de esta última sobre los PTAO. Este hallazgo concuerda con estudios previos de otros antagonistas del receptor de la endotelina, en cuyo metabolismo los PTAO tienen mayor participación. En cambio, la interacción potencial de los mecanismos inhibitorios e inductores del estado de equilibrio de la rifampicina es bastante más compleja. Aparentemente, los efectos inductores de la rifampicina durante este estado contrarrestan el incremento inicial debido a la inhibición de los PTAO.

Asimismo, dado que no se observaron cambios importantes en la farmacocinética del metabolito 4-hidroximetil ambrisentán, es improbable que la vía del CYP 3A4 tenga efectos relevantes sobre la eliminación del ambrisentán. Por último, las vías metabólicas de las UDGT y de la glucoproteína P no han sido estudiadas en el presente trabajo, por lo que no se puede descartar que hayan contribuido en mayor o menor medida con las respuestas observadas.

Conclusión

En el presente estudio, las concentraciones del estado de equilibrio de la rifampicina no tuvieron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética del estado de equilibrio del ambrisentán. Además, la administración concomitante de ambos fármacos fue bien tolerada. Si bien hubo un incremento transitorio en la exposición sistémica al ambrisentán con la administración aguda de rifampicina, este hecho no se asoció con alteraciones en la tolerabilidad en esta población de personas sanas. Si se considera el perfil de seguridad y el amplio intervalo terapéutico del ambrisentán, es improbable que este incremento transitorio sea clínicamente significativo.

Por lo tanto, los resultados del estudio indican que no se requieren ajustes en la dosis de ambrisentán cuando este fármaco se administra junto con rifampicina.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología