Estudian las Modificaciones en las Variables Farmacocinéticas de la Ivabradina en Relación con la Administración Simultánea de Fenitoína

• AUTOR : Vlase L, Popa A, Leucuta S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic Interaction between Ivabradine and Phenytoin in Healthy Subjects
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(8):533-538, 2012
• MICRO : La fenitoína ejerce cambios sustanciales en la farmacocinética de la ivabradina, con una reducción de la biodisponibilidad de aproximadamente 70%. La relevancia clínica de estos hallazgos, sin embargo, deberá determinarse en investigaciones futuras.

Introducción

La ivabradina es un fármaco que reduce la frecuencia cardíaca mediante la inhibición selectiva de la corriente I_f, importante en la conducción eléctrica de las células del nódulo sinusal. Por su mecanismo de acción, la ivabradina no compromete la fuerza de la contracción, la circulación periférica, el tono bronquial, el tránsito intestinal o el metabolismo de la glucosa y los lípidos, efectos que pueden aparecer durante el tratamiento con otros agentes antianginosos. Al menos 3 estudios previos confirmaron la eficacia antiisquémica y la seguridad de la ivabradina en pacientes con angina de pecho estable.

La bradicardia, el bloqueo auriculoventricular, las extrasístoles ventriculares y los fosfenos son efectos adversos graves asociados con el uso de este fármaco. En este contexto, es esencial conocer las modificaciones farmacocinéticas de la ivabradina utilizada en simultáneo con otras drogas.

La ivabradina es metabolizada por el hígado en un 80%; el 20% restante se elimina por vía renal. La enzima CYP3A4 es la única involucrada en el metabolismo de la droga, de modo tal que las interacciones farmacológicas son frecuentes cuando se la administra juntamente con inhibidores o inductores enzimáticos. Sin embargo, hasta el presente estudio (2012) sólo se han comunicado unas pocas interacciones, por ejemplo, con el pantoprazol, el omeprazol, Hypericum perforatum, la carbamazepina, la ciprofloxacina, la fluoxetina y el metronidazol.

La fenitoína es un antiepiléptico comúnmente utilizado para el tratamiento de la neuralgia postherpética trigeminal; debido a que es un fuerte inductor enzimático, puede asociarse con aumento de los niveles de la CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4 e interferir, así, con el metabolismo de la ivabradina.

En el presente trabajo, los autores evaluaron específicamente las interacciones farmacológicas entre la ivabradina y la fenitoína.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en 18 voluntarios sanos, caucásicos, de 18 a 55 años, con un índice de masa corporal (IMC) ≤ 30 kg/m², con resultados normales en el electrocardiograma y los estudios de laboratorio. Fueron excluidos los individuos con presión arterial igual o inferior a 90/50 mm Hg, frecuencia cardíaca igual o inferior a 60 latidos por minuto, enfermedades agudas o crónicas y antecedentes de tabaquismo o alcoholismo, entre otros criterios.

El estudio tuvo un diseño abierto, no aleatorizado y de dos períodos. Durante el primero de ellos, de referencia, los voluntarios recibieron una única dosis de 10 mg de ivabradina, en tanto que en el segundo período, de prueba, fueron tratados con 10 mg de ivabradina en combinación con 150 mg de fenitoína. Durante los 5 días de intervalo entre ambos períodos los sujetos recibieron fenitoína en dosis de 150 mg, dos veces por día. Se tomaron muestras de sangre antes y en forma seriada, después de los tratamientos. Las concentraciones plasmáticas de la ivabradina se determinaron con cromatografía líquida con espectrometría de masa. El análisis farmacocinético de la ivabradina administrada sola o en combinación con fenitoína se realizó con métodos no compartimentales. Se establecieron la concentración máxima (C_máx), el tiempo hasta la C_máx (t_máx) y el área bajo la curva (ABC) desde el inicio hasta la última concentración detectable (ABC_últ); por extrapolación, se calculó el ABC al infinito (ABC_inf). Se calcularon la constante de eliminación k_e y la vida media (t_1/2).

Las variables farmacocinéticas de la ivabradina en cada una de las fases se compararon con modelos ANOVA y pruebas lineales generalizadas, con intervalos de confianza del 90% (IC). El t_máx se analizó con pruebas de Wilcoxon.

Resultados

Los participantes tuvieron entre 22 y 29 años (24.09 ± 2.39 años). El IMC fue de 18.6 a 28 kg/m². Los 18 voluntarios completaron la investigación.

La C_máx promedio de la ivabradina, administrada sola o en combinación con fenitoína, difirió significativamente (18.6 ng/ml y 6.5 ng/ml, en igual orden; p = 0.0004). También se observaron diferencias en el ABC_últ (59.8 y 17.4 ng · h/ml, en ese orden; p < 0.0001) y el ABC_inf (62.3 y 19.2 ng · h/ml en promedio, respectivamente; p < 0.0001). Por el contrario, no se observaron diferencias sustanciales en el t_máx (1.2 hora y 0.8 hora en el mismo orden, p = 0.103), la k_e (0.36 y 0.48 h^-1, en igual orden, p = 0.201) y la t_1/2 (1.9 hora y 1.7 hora, respectivamente, p = 0.201).

Los IC para la media geométrica de la C_máx, de la ivabradina en los cocientes del período de prueba y de referencia (cociente prueba/referencia [CPR]: 0.35; IC: 0.24 a 0.50), el ABC_últ (cociente: 0.23; IC: 0.15 a 0.35) y el ABC_inf (CPR: 0.25; IC: 0.17 a 0.37) estuvieron por fuera de los límites aceptables de bioequivalencia, de 0.8 a 1.25. En cambio, no se observaron diferencias significativas en la media del t_máx entre el período de prueba y el de referencia (CPR: 0.72; IC: 0.42 a 1.08).

Los dos fármacos, administrados solos, fueron bien tolerados; no se encontraron diferencias sustanciales entre los períodos en la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Todos los efectos adversos aparecieron cuando ambos fármacos se administraron en forma simultánea. Dos pacientes refirieron mareos y cefaleas, un voluntario presentó trastornos de la visión, otro individuo tuvo náuseas y un último sujeto manifestó somnolencia. Todos los efectos adversos se atribuyeron a la fenitoína.

Discusión y conclusiones

Los resultados del presente estudio indicaron que la administración de fenitoína afecta considerablemente las variables farmacocinéticas de la ivabradina; sin embargo, no se observaron interacciones farmacológicas sistémicas, ya que el t_máx fue similar en los dos períodos de investigación. No obstante, la exposición de la ivabradina disminuyó significativamente a juzgar por los valores de la C_máx, el ABC_últ y el ABC_inf, un fenómeno que sugiere interacción metabólica presistémica.

La fenitoína es un inductor de la CYP3A4 intestinal y hepática; en este contexto, el metabolismo de primer paso de la ivabradina aumenta considerablemente y, por ende, se reduce la cantidad de droga que alcanza la circulación sistémica (cambios en la C_máx y en el ABC_inf). La consecuencia esperada sería la reducción de la eficacia de la ivabradina cuando se la utiliza en simultáneo con fenitoína; sin embargo, añaden los autores, la relevancia clínica de este fenómeno deberá determinarse en investigaciones futuras.

El pretratamiento con fenitoína hasta alcanzar el estado de equilibrio afecta considerablemente las variables farmacocinéticas de la ivabradina, administrada en una única dosis en sujetos sanos. En este escenario, la biodisponibilidad de la ivabradina se redujo en aproximadamente el 70%, señalan por último los expertos.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología