Estudian los Efectos de los Fibratos en el Daño Miocárdico por Isquemia y Reperfusión

• AUTOR : Sugga G, Khan M, Khanam R
• TITULO ORIGINAL : Protective Role of Fibrates in Cardiac Ischemia/Reperfusion
• CITA : Journal of Advanced Pharmaceutical Technology and Research 3(3):188-192, Jul 2012
• MICRO : En un modelo experimental de isquemia y reperfusión, tanto el clofibrato y como el fenofibrato evitaron el daño del miocardio a juzgar por el menor tamaño del infarto, la menor liberación de lactato deshidrogenasa y creatínquinasa MB y la disminución del estrés oxidativo.

Introducción

La reperfusión que sigue a la isquemia del miocardio (I/R) se asocia con daño tisular (daño por isquemia y reperfusión [DIR]). El estrés oxidativo, la sobrecarga intracelular de calcio y la apoptosis y necrosis de las células miocárdicas son algunos de los factores responsables del DIR.

Los fibratos son agonistas sintéticos de los receptores alfa activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR-a) muy utilizados para el tratamiento de la dislipidemia. La unión de los fibratos a los PPAR-a se asocia con la expresión de genes involucrados en la captación y en la beta-oxidación y omega-oxidación de los ácidos grasos. Por su parte, al menos dos estudios revelaron que el clofibrato, un activador del PPAR-a, induce efectos antioxidantes y cardioprotectores a juzgar por el aumento de la concentración de glutatión reducido (GSH) y la disminución de los niveles de la superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa. En otro estudio, la activación de los PPAR-a por el clofibrato se acompañó de mayor expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial y, por lo tanto, con mayor síntesis de óxido nítrico. Por su parte, el fenofibrato ejerce efectos cardioprotectores contra la isquemia y aumenta la capacidad antioxidante de las paredes vasculares. Con estos antecedentes, en el presente trabajo, los autores evaluaron los efectos cardioprotectores del clofibrato y fenofibrato en corazones de ratas, expuestos a DIR.

Materiales y métodos

Se utilizaron ratas albinas Wistar de cualquier sexo, de 180 a 220 g. Los animales se sacrificaron y se retiraron los corazones, los cuales fueron perfundidos con solución de Krebs-Henseleit (K-H) a pH de 7.4. El flujo coronario se mantuvo cercano a 7 ml/min con una presión de perfusión de 80 mm Hg. La isquemia global se indujo mediante el bloqueo de la perfusión durante 30 minutos; la reperfusión se prolongó durante 120 minutos.

Se aplicaron 4 protocolos experimentales, en 8 a 10 animales en cada caso. Antes de los experimentos, los corazones de todos los grupos se estabilizaron mediante la perfusión de solución K-H durante 10 minutos. En el primer grupo, los corazones se mantuvieron perfundidos durante 150 minutos con la solución K-H; los del segundo grupo fueron sometidos a 30 minutos de isquemia global, seguidos de 120 minutos de reperfusión. Para el tercer protocolo, los animales fueron tratados con 300 mg/kg/día de clofibrato por vía intraperitoneal durante 2 semanas, antes de ser sacrificados. Posteriormente, se aplicó el procedimiento de DIR descripto para el segundo grupo. Para el cuarto protocolo, las ratas fueron tratadas con fenofibrato a la dosis de 100 mg/kg/día por vía intraperitoneal durante 15 días; los corazones removidos se evaluaron con el mismo protocolo.

El tamaño del infarto del miocardio se determinó macroscópicamente con cloruro de trifenil tetrazolio (TTC); el daño miocárdico se calculó a partir de la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) y creatínquinasa MB (CK-MB) en el efluente coronario. Los niveles de las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) se utilizaron como índice de la peroxidación de lípidos en el corazón, en tanto que la producción de aniones superóxido se valoró mediante la reducción del nitroazul de tetrazolio (NBT). La cantidad de glutatión reducido se estimó con el método de Beutler y colaboradores. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas ANOVA.

Resultados

La tinción con TTC reveló un mayor tamaño del infarto en asociación con la I/R; asimismo, la I/R indujo un incremento significativo de los niveles de LDH y CK en el efluente de las arterias coronarias. La mayor liberación de LDH se constató inmediatamente después de la reperfusión, mientras que la mayor producción de CK-MB tuvo lugar a los 5 minutos de la reperfusión.

La peroxidación de lípidos (TBARS) y la síntesis de anión superóxido (según la reducción del NBT) aumentaron sustancialmente en los corazones sometidos a I/R; simultáneamente se comprobó disminución de los niveles de GSH, atribuible al mayor estrés oxidativo en el miocardio con DIR.

El tratamiento de los animales con clofibrato y fenofibrato protegió a los corazones del DIR: menor tamaño del infarto y menor liberación de LDH y CK-MB en el efluente coronario. Ambos tratamientos también atenuaron considerablemente el estrés oxidativo asociado con el DIR, a juzgar por la reducción del contenido de TBARS, la menor producción de aniones superóxido y el aumento de los niveles de GSH.

Discusión

Los fibratos son agonistas de los PPAR-a, integrantes de la superfamilia de receptores nucleares, cuyos ligandos naturales incluyen, entre otros, a los ácidos grasos libres y a los eicosanoides. Los PPAR-a se expresan en el hígado, corazón, riñones, endotelio y células de músculo liso vascular. Los fibratos se utilizan ampliamente en la clínica debido a sus efectos hipolipemiantes; recientemente algunos trabajos sugirieron que dichos fármacos tendrían efectos cardioprotectores. El DIR es el daño ocasionado por la restauración del flujo sanguíneo, asociada con inflamación y estrés oxidativo, luego de un período de isquemia.

El aumento del tamaño del infarto y la liberación de LDH y CK-MB representan marcadores del DIR; en el presente estudio, la generación de isquemia durante 30 minutos seguida de reperfusión por 120 minutos se asoció con DIR a juzgar por los indicadores mencionados. La liberación máxima de LDH se observó inmediatamente después de la reperfusión, en tanto que la concentración máxima de CK-MB se constató luego de 5 minutos de reperfusión. Además, se comprobó mayor peroxidación de lípidos (a juzgar por los niveles de TBARS) y mayor producción de anión superóxido, valorada con la reducción del NBT. Los niveles de GSH disminuyeron en los corazones sometidos a DIR.

El tratamiento de los animales con clofibrato o fenofibrato evitó el DIR, a juzgar por el tamaño del infarto y la menor liberación de LDH y CK-MB en el efluente coronario. En un estudio previo, la administración de clofibrato inhibió la actividad de la superóxido dismutasa y de la glutatión peroxidasa y, en otra investigación, el fenofibrato mostró efectos protectores contra el estrés oxidativo al disminuir los niveles plasmáticos de malondialdehído y de la proteína C reactiva. Los hallazgos comentados son avalados por las observaciones del presente trabajo por cuanto el tratamiento con clofibrato o fenofibrato se asoció con una reducción importante del estrés oxidativo en los corazones de ratas sometidos a DIR.

Conclusiones

El DIR se asocia con mayor tamaño del infarto y aumento del estrés oxidativo. El tratamiento con clofibrato y fenofibrato atenúa el DIR, posiblemente en relación con los fuertes efectos antioxidantes. Los estudios futuros serán de gran utilidad para comprender los mecanismos involucrados en la cardioprotección asociada con estos fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología