Estudian los Efectos del Aporte de Acidos Grasos Omega-3, Acido Gamma Linoleico y Antioxidantes en el Daño Pulmonar Agudo

• AUTOR : Rice TW, Wheeler AP, Rock P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Enteral Omega-3 Fatty Acid, Gamma-Linolenic Acid, and Antioxidant Supplementation in Acute Lung Injury
• CITA : JAMA 306(14):1574-1581, Oct 2011
• MICRO : En los pacientes con daño pulmonar agudo, secundario a sepsis o neumonía, la administración enteral en bolo, dos veces por día, de suplementos con ácidos grasos omega-3, ácido gamma linoleico y antioxidantes no mejora la evolución clínica ni los parámetros de inflamación. El tratamiento, incluso, podría ser perjudicial.

Introducción

La inflamación neutrofílica, el aumento de la permeabilidad vascular y el depósito intravascular y alveolar de fibrina son los hallazgos característicos del daño pulmonar agudo (DPA). Se considera que los derivados proinflamatorios y protrombóticos del ácido eicosanoide (tromboxano A2 y leucotrieno B4) desempeñan un papel importante en el DPA. La actividad inflamatoria asociada con los eicosanoides depende de la composición de los fosfolípidos de la membrana: los ácidos grasos (AG) omega 6 (n-6) generan prostaglandinas y leucotrienos de la serie 4, con fuerte actividad inflamatoria, mientras que los AG omega 3 (n-3), tales como el ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaenoico (EPA), originan mediadores con menor actividad inflamatoria, incluso algunos potencialmente antiinflamatorios, por ejemplo los leucotrienos de la serie 5. Los pacientes con riesgo de DPA suelen tener una reducción considerable de los niveles de los AG n-3 (alrededor del 25% de los valores normales), mientras que los pacientes con DPA franco tienen una concentración mucho más baja aún. Estas observaciones motivaron la hipótesis de que los suplementos de AG n-3 podrían ser eficaces en los pacientes con DPA. En este contexto, en 2 estudios preclínicos, el aporte de ácido n-6 gamma linoleico (AGL) en combinación con el AG EPA redujo la síntesis de leucotrienos en los polimorfonucleares y estimuló la producción de la prostaglandina E1 vasodilatadora, potencialmente beneficiosa en los pacientes con DPA.

En 3 estudios aleatorizados y controlados en pacientes con DPA o con insuficiencia respiratoria asociada con sepsis, el aporte por vía enteral de una fórmula enriquecida con AG n-3, AGL y antioxidantes se vinculó con mejoría de los parámetros respiratorios, con internación menos prolongada en las unidades de cuidados intensivos (UCI) y con reducción de la mortalidad. Sin embargo, debido a que se evaluó un número escaso de pacientes, los resultados son difíciles de interpretar.

El objetivo de la presente investigación de fase III fue determinar los efectos del aporte enteral de AG n-3, AGL y antioxidantes dos veces por día, en bolo, en la evolución de pacientes con DPA. Los autores intentaron confirmar la teoría de que este tipo de terapia podría asociarse con reducción de los mediadores inflamatorios y con la mejoría de la evolución en términos de días sin necesidad de asistencia respiratoria mecánica (ARM) y de otros parámetros.

Pacientes y métodos

El estudio OMEGA se llevó a cabo en 44 hospitales que integran la National Heart, Lung and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network. Se incluyeron los pacientes con DPA que requerían ARM (cociente entre la presión parcial de oxígeno [PaO2] y la fracción inspirada de oxígeno [FIO2] < 300) y en quienes los profesionales a cargo tenían la intención de comenzar la nutrición enteral. Los pacientes debían presentar infiltrados pulmonares bilaterales compatibles con edema en la radiología torácica y no debían tener indicios clínicos que sugirieran hipertensión auricular izquierda.

Los pacientes se clasificaron según el hospital y la presencia de shock al inicio del estudio; fueron asignados aleatoriamente a la administración enteral dos veces por día de suplementos de AG n-3, AGL y antioxidantes (grupo de n-3) o a alimentación isocalórica rica en carbohidratos (grupo control). Simultáneamente, los participantes fueron asignados también a nutrición enteral de bajas calorías o rica en calorías, en el contexto del estudio EDEN.

Los suplementos de AG n-3 o del grupo control se administraron por vía enteral dos veces por día, en un volumen de 120 ml; el tratamiento se mantuvo durante 21 días o hasta 48 horas después de interrumpida la ARM o de la extubación. El tratamiento del DPA se basó en las recomendaciones de la ARDS Network; los niveles de la glucemia se mantuvieron entre 80 y 150 mg/dl. Los pacientes se mantuvieron en posición reclinada con la finalidad de reducir el riesgo de aspiración y de neumonía intrahospitalaria.

El parámetro principal de análisis fue la cantidad de días sin ARM, desde la aleatorización hasta el día 28. La mortalidad a los 60 días, el número de días sin internación en las UCI, la cantidad de días sin compromiso orgánico, la frecuencia de intolerancia gastrointestinal, los niveles plasmáticos de la interleuquina (IL) 6 y de la IL-8 al tercero y sexto días de tratamiento, los niveles urinarios de los leucotrienos de las series 4 y 5 al sexto día y la aparición de infecciones fueron criterios secundarios de evaluación. Los niveles de los AG en sangre se determinaron al inicio y en los días 3, 6 y 12.

Las variables continuas y categóricas se compararon con pruebas de la t y de χ2, respectivamente; los niveles plasmáticos de la IL-6, la IL-8 y los leucotrienos y la concentración urinaria de isoprostanos se compararon con análisis de varianza. Mediante modelos de regresión logística se determinaron los parámetros predictivos de la mortalidad: edad, puntaje del Acute Physiology and Chronic Health Evaluation III (APACHE III), la presión de meseta (PM), las insuficiencias de distintos órganos y la diferencia de PaO2 alveolar-arterial.

Resultados

El estudio fue interrumpido en forma prematura por el comité de monitorización de datos y de seguridad, luego del primer análisis preliminar por la falta de eficacia en asociación con el tratamiento evaluado. Hasta ese momento, 143 pacientes habían sido asignados a AG n-3 y 129, al grupo control. En todos los pacientes se pudo completar el seguimiento hasta el alta o hasta los 60 días.

El tratamiento con AG n-3 se asoció más frecuentemente con intolerancia gastrointestinal; se registró diarrea en el 28.7% y en el 20.9% de los días con ARM en el grupo de AG n-3 y en el grupo control, respectivamente (p = 0.001). La incidencia de volumen residual gástrico > 400 ml, de distensión abdominal y de vómitos fue similar en los dos grupos. Los niveles plasmáticos basales de EPA fueron cercanos a los 2 mg/l en ambos grupos. El aporte de AG n-3 se asoció con un aumento de 8 veces en la concentración sérica de EPA en los días 3, 6 y 12; por el contrario, en el grupo control no se observaron modificaciones en este parámetro. La concentración plasmática de IL-6 o de IL-8 se redujo en forma similar en los dos grupos, en los días 3 y 6 de valoración. Los niveles del leucotrieno E4 no se modificaron en ninguno de los grupos. Al inicio y al sexto día, el leucotrieno E5, derivado de los AG n-3, fue indetectable en los dos grupos. Los niveles urinarios del isoprostano F2, el marcador de la peroxidación de los lípidos derivado de los AG n-6, fueron similares en ambos grupos, al inicio y al sexto día. La concentración urinaria de los isoprostanos F3, derivados de los AG n-3, fue semejante en los dos grupos al inicio, pero significativamente mayor al sexto día en el grupo de AG n-3.

En el 52% y 23% de los pacientes, el DPA fue secundario a neumonía o a sepsis, respectivamente. Los dos grupos presentaron puntajes APACHE III similares, pero el grupo asignado a AG n-3 tuvo mayor ventilación por minuto (11.4 l/minuto respecto de 10.6 l/minuto en el grupo control; p = 0.04). Los niveles basales de la creatinina, de la glucosa y de la albúmina fueron similares en los dos grupos. Durante los primeros 7 días, ambos grupos fueron semejantes en términos de la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica, la frecuencia respiratoria, la temperatura, la presión positiva al final de la espiración, la PM, el cociente PaO2:FIO2, la ventilación por minuto y la presión parcial de dióxido de carbono en sangre arterial.

Los niveles de albúmina, de proteínas y la glucemia al inicio del estudio y durante éste fueron similares en los dos grupos.

Un mayor número de pacientes del grupo de AG n-3 recibió vasopresores en el momento del enrolamiento; la diferencia se mantuvo durante los primeros 7 días. La administración de fluidos tendió a ser mayor en el grupo de AG n-3, en las primeras 24 horas antes del reclutamiento; en este grupo, el equilibrio hídrico acumulado en los primeros 7 días del estudio también tendió a ser mayor. La incidencia de infecciones fue semejante en los dos grupos.

La cantidad de días sin ARM hasta el día 28 fue inferior en el grupo tratado con AG n-3 respecto del grupo control (14 días respecto de 17.2 días, respectivamente; p = 0.02; diferencia de -3.2; intervalo de confianza del 95% [IC]: -5.8 a -0.7). Asimismo, el número de días sin necesidad de internación en UCI fue menor en el grupo de tratamiento activo respecto del grupo control (14 días y 16.7 días, respectivamente; p = 0.04). Treinta y ocho de los 143 pacientes asignados al tratamiento con AG n-3 (26.6%; IC: 19.3% a 33.8%) fallecieron en el transcurso de los primeros 60 días en comparación con 21 de los 129 pacientes del grupo control (16.3%; IC: 9.9% a 22.7%; p = 0.054). En los modelos con ajuste según las variables basales asociadas con la mortalidad en los pacientes con DPA, los índices de mortalidad a los 60 días en los pacientes del grupo de tratamiento activo y control fueron de 25.1% (IC: 9.2% a 41%) y de 17.6% (IC: 3.3% a 31.9%; p = 0.11), respectivamente. La administración de AG n-3 se asoció con mayor frecuencia de diarrea (29% en comparación con 21% en el grupo control; p = 0.001).

Discusión

A diferencia de lo observado en diversos trabajos previos, en la presente investigación, el aporte de AG n-3, de AGL y de antioxidantes no mejoró las variables pulmonares fisiológicas ni la evolución clínica de los pacientes con DPA, en comparación con el aporte de suplementos isocalóricos. Los suplementos de AG n-3 tampoco evitaron las infecciones intrahospitalarias ni mejoraron la funcionalidad de otros órganos.

Las discrepancias, en relación con otros estudios, podrían obedecer a varios factores, señalan los autores. En los ensayos previos se utilizaron infusiones enterales continuas, mientras que, en el presente trabajo, se optó por la administración en bolo de volúmenes pequeños con la finalidad de mejorar la tolerabilidad. De hecho, un número considerable de los pacientes asignados al tratamiento activo en las investigaciones previas no toleró el esquema de terapia, un factor que genera sesgo considerable. Sin embargo, la modalidad adoptada en la presente investigación pudo ser la causa de la mayor frecuencia de diarrea en el grupo de tratamiento activo.

Por su parte, en los estudios previos, el grupo control recibió preparados comerciales enriquecidos en grasas con predominio de AG n-6 y omega-9 (n-9) con el objetivo de que el porcentaje de las calorías totales, en forma de grasas, proteínas y carbohidratos fuera similar al del grupo de tratamiento activo que recibió AG n-3. En cambio, en el presente estudio, los pacientes asignados al grupo control recibieron suplementos isocalóricos, con predominio de carbohidratos. Los AG n-6 y n-9 pueden ser metabolizados a prostaglandinas proinflamatorias y a leucotrienos de las series 4. Aun así, en el presente estudio no se encontraron beneficios particulares en la evolución clínica en los pacientes tratados con AG n-3. Debido a que el trabajo se interrumpió en forma prematura, no es posible establecer conclusiones firmes respecto de la seguridad de los suplementos utilizados en esta ocasión.

Históricamente, los carbohidratos han sido evitados en los pacientes con ARM por el riesgo de hiperglucemia y por la mayor producción de dióxido de carbono. No obstante, el aporte adicional de carbohidratos en el grupo control no se asoció con agravamiento de la hiperglucemia ni de la hipercapnia. La comparación con los estudios previos también es difícil, ya que la estrategia general tratamiento de los pacientes fue distinta.

En el presente trabajo, si bien se comprobó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de los AG n-3, por motivos que todavía no se comprenden, la concentración de los marcadores de inflamación no se redujo. Si bien no se determinó en forma directa la incorporación de los AG n-3 en las membranas celulares, la información proporcionada por otros estudios sugiere que los niveles plasmáticos se correlacionan bien con el contenido de fosfolípidos en la membrana.

En una investigación anterior en pacientes con DPA, la administración de AG n-3 se acompañó de la disminución de los niveles de la IL-8 y del leucotrieno B4 en el lavado broncoalveolar. Estas modificaciones se correlacionaron con mejoría de las variables fisiológicas pulmonares. Aunque en el presente estudio no se realizó lavado broncoalveolar, las mediciones respiratorias, especialmente el cociente PaO2:FIO2, la presión positiva al final de la espiración y la PM, no mejoraron. Posiblemente, la duración del tratamiento fue demasiado breve para observar cambios positivos.

Conclusiones

Los hallazgos de la presente investigación sugirieron que la administración dos veces por día de suplementos de AG n-3, AGL y antioxidantes en pacientes con DPA no mejora la evolución clínica ni los marcadores de inflamación sistémica. Los autores concluyen que, incluso, esta estrategia podría asociarse con efectos deletéreos.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología