Estudio Clínico sobre Lacosamida en el Tratamiento de la Neuropatía de Fibras Pequeñas

• TITULO : Estudio Clínico sobre Lacosamida en el Tratamiento de la Neuropatía de Fibras Pequeñas
• AUTOR : de Greef B, Merkies I, Hoeijmakers J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy, Safety, and Tolerability of Lacosamide in Patients With Gain-of-Function Nav 1.7 Mutation-Related Small Fiber Neuropathy: Study Protocol of a Randomized Controlled Trial-The LENSS Study
• CITA : Trials 17(306), Jun 2016
• MICRO : Este protocolo remarca los aspectos más importantes de un estudio clínico que evaluará el uso de la lacosamida en pacientes que sufren de neuropatía de las fibras pequeñas asociada a una mutación en particular.

Introducción

La neuropatía de fibras pequeñas (NFP) es una patología relacionada con la desmielinizacion y la mielinizacion deficiente de las fibras C y Aδ, y uno de sus sνntomas principales es el dolor neuropαtico, caracterizado por sensaciones de prurito y ardor en las extremidades. Los pacientes pueden sufrir además de trastornos en el sistema nervioso autónomo. Los canales de sodio regulados por voltaje tienen un papel importante en la aparición del dolor neuropático, y en aproximadamente el 15% de los pacientes con NFP se han observado mutaciones con ganancia de función en genes relacionados con estas proteínas transmembrana. De todos estos genes el SCN9A-, codificante para el canal de sodio Nav 1.7, es el que mayor prevalencia de mutaciones tiene en la SFN, y por lo tanto sería el blanco terapéutico más adecuado para posibles tratamientos. Este gen además se encuentra vinculado con enfermedades de origen genético relacionadas con síndromes dolorosos como el desorden peroxisomal de dolor extremo y la eritromelalgia.

Actualmente no hay tratamientos satisfactorios para esta patología, y los bloqueantes de canales conocidos en la actualidad no poseen la selectividad necesaria para tener una eficacia adecuada, además de causar efectos adversos a nivel de sistema nervioso central y autónomo que llegan a ser intolerables y amenazan así a la continuidad del tratamiento.

La lacosamida es una molécula de naturaleza aminoacídica que inhibe las corrientes de las neuronas hiperexcitables en el estado de inactivación lenta, sin alterar los canales con actividad normal. Posee selectividad para los canales de sodio mediados por voltaje Nav 1.3, Nav 1.7 y Nav 1.8. Las mutaciones observadas en el SCN9A- de pacientes con NFP tienen una activación lenta, con lo que este fármaco resulta muy promisorio para el tratamiento de esta enfermedad. Existen pruebas de su eficacia en pacientes con dolor neuropático diabético y fibromialgia.

El objetivo de este estudio es conocer la eficacia y seguridad de la lacosamida en pacientes con NFP asociada a mutaciones en el gen SCN9A-.

Metodología

El estudio para la eficacia y seguridad de la lacosamida en pacientes con NFP (LENSS en el idioma original) es un estudio aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego y cruzado, de dos etapas iguales, que consisten en la valoración de la medicación por 3 semanas durante las cuales se realiza un aumento progresivo de la dosis de lacosamida administrada (50, 100, 150 y 200 mg, dos veces por día), seguido por un período de tratamiento de 8 semanas y 2 semanas sin tratamiento. Terminada la primera etapa los pacientes pasarán a la segunda, en la cual se realizará el cruce de medicación a placebo y viceversa. El seguimiento será de forma telefónica con entrevistas cada 15 días y una evaluación clínica mensual. Se suspenderá toda droga que interfiriera con canales iónicos con un período de lavado equivalente a 5 vidas medias de la sustancia que se estuviera administrando a cada paciente al momento dedosificación al estudio. Se permitirá el uso de toda medicación analgésica que hubiera tenido una administración estable por al menos 30 días antes de comenzar el estudio.

Se eligieron, al día de la fecha, 25 pacientes con mutaciones comprobadas en el gen SCN9A- de ambos sexos y un diagnóstico comprobado de NFP, además de anormalidades confirmadas en la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas o una mutación en el gen confirmada por secuenciación. Los pacientes se clasificaron de acuerdo con el tipo de mutación del gen y el diagnóstico clínico de la NFP, tanto por biopsia como por el hallazgo de temperatura anormal en la piel. El reclutamiento de pacientes comenzó en noviembre de 2014 y está finalizando a mediados de 2016. Dada la limitada cantidad de pacientes con mutaciones en el gen antedicho, es necesario realizar el cruzamiento para garantizar un tamaño de muestra adecuado para los objetivos de este estudio.

Los criterios de inclusión commprenden sensación quemante en los pies, alodinia, hipostesia y termoanalgesia, sequedad de ojos o boca, hipotensión ortostática, trastornos del tránsito intestinal y del tracto urinario, hiperhidrosis o hipohidrosis, alteraciones visuales, sofocos, palpitaciones y disfunción sexual.

Se excluirán todos los pacientes con conducción nerviosa anormal o condiciones patológicas en las que se encuentren involucradas fibras nerviosas de gran tamaño, presencia de patologías que causen NFP, desórdenes dolorosos distintos de NFP, antecedentes de adicciones, trastornos en el intervalo QT y toda condición que pueda alterar la farmacocinética de la lacosamida, entre otros criterios de exclusión que consideren los investigadores a cargo.

Para la selección se determinará el nivel de dolor inicial de cada paciente y ese dolor será utilizado como condición basal para la medición de la eficacia, la cual será evaluada mañana y tarde con el método Pain Intensity Numerical Rating Scale (PI-NRS). También se determinará la interferencia del dolor con el sueño nocturno.

El criterio principal de valoración fue definido como la disminución del dolor en un punto según la escala PI-NRS y los criterios secundarios de valoración como los cambios en el puntaje máximo del dolor y la aparición de eventos adversos, los cuales deberán ser reportados y controlados. En el caso de que sean de gravedad, se deberá notificar al investigador principal y al comité de ética.

Se controlará la adhesión al tratamiento mediante el conteo de dosis administradas y cada paciente tendrá un archivo electrónico de reporte de caso.

El análisis de los datos obtenidos será realizado en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación aleatorizada y al menos una evaluación posterior a la inicial (población con intención de tratar). Todos los pacientes que no continúen el tratamiento serán clasificados como no respondedores.

Para la medición de los criterios secundarios de valoración se efectuarán pruebas estadísticas no paramétricas, así como para las diferencias respecto de las condiciones basales. Los datos individuales que se pierdan serán extrapolados a la última observación realizada.

Discusión

El estudio aquí descripto tiene como objetivo realizar una evaluación de la eficacia y la seguridad de la lacosamida para el tratamiento de la neuropatía periférica de fibras pequeñas asociada a mutaciones en el gen SCN9A-. Si bien existen antecedentes en el uso de lacosamida para el tratamiento de síndromes dolorosos, esta patología en particular no ha sido evaluada. Debido a los efectos característicos sobre la electrofisiología de las células, es de esperar un efecto beneficioso en pacientes que padezcan esta patología.

En caso de que se cumplan los objetivos de eficacia, seguridad y tolerancia previstos para este ensayo clínico, la lacosamida podría ser considerada como una alternativa farmacológica viable para el tratamiento de síndromes neuropáticos dolorosos, dado el papel central del canal iónico regulado por voltaje Nav 1.7.

Este estudio se encuentra actualmente en proceso de desarrollo y reclutamiento de pacientes con esta mutación genética. Se esperan los primeros resultados para mediados de 2017.

Especialidad: Bibliografía - Neurología