Estudio Comparativo de Ticagrelor y de Clopidogrel en Pacientes con Síndrome Coronario Agudo

• TITULO : Estudio Comparativo de Ticagrelor y de Clopidogrel en Pacientes con Síndrome Coronario Agudo
• AUTOR : James S, Akerblom A, Wallentin L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Ticagrelor, the First Reversible Oral P2Y12 Receptor Antagonist, With Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes: Rationale, Design, and Baseline Characteristics of the PLATelet Inhibition and Patient Outcomes
• CITA : American Heart Journal 157(4): 599-605, Abr 2009
• MICRO : El estudio PLATO es una investigación internacional, multicéntrica, de 18 000 pacientes internados con síndrome coronario agudo, diseñada para comparar el efecto antiagregante plaquetario del ticagrelor y del clopidogrel.

 

Introducción y objetivos

La indicación combinada de aspirina y clopidogrel es el tratamiento estándar para los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), con elevación del segmento ST o sin ella, después de los procedimientos de colocación de una prótesis endovascular (stent). Sin embargo, entre el 15% y el 48% de los pacientes con este tratamiento tienen una insuficiente respuesta de inhibición plaquetaria por clopidogrel, lo que constituye un factor que representa un alto riesgo residual de SCA recurrentes.

El clopidogrel es un profármaco que requiere 2 pasos metabólicos para convertirse en el metabolito activo, que se une de forma irreversible al receptor de adenosina-fosfato P2Y₁₂ en las plaquetas. Debido a la necesidad de activación metabólica, el comienzo de acción del clopidogrel es relativamente lento, entre 2 horas y 4 horas después de una dosis de carga de 600 mg. Aun con las dosis de mantenimiento, las diferencias individuales del metabolismo hacen que la inhibición de la agregación plaquetaria sea muy variable.

Un fármaco alternativo de la familia de las tienopiridinas, el prasugrel, se metaboliza más rápidamente y presenta un comienzo de acción más corto. Un estudio reciente, el TRITON-TIMI 38, demostró que el prasugrel reducía en mayor medida los eventos isquémicos en comparación con el clopidogrel en pacientes con SCA. Sin embargo, el prasugrel se asoció con un riesgo significativamente más alto de hemorragias graves.

Debido a la unión irreversible de las tienopiridinas con el receptor plaquetario, la recuperación de la función plaquetaria es lenta, ya que se requiere la generación de nuevas plaquetas. Para evitar el riesgo de sangrado, se recomienda un intervalo sin la medicación de entre 5 y 7 días para los pacientes que necesitan una intervención quirúrgica de revascularización coronaria. Los nuevos inhibidores reversibles del receptor P2Y₁₂ ofrecen un balance más equilibrado entre eficacia y seguridad.

El ticagrelor es el primer antagonista oral reversible del receptor plaquetario P2Y₁₂. A diferencia de las tienopiridinas, el ticagrelor no es un profármaco y no requiere activación metabólica; tiene un comienzo de acción dentro de las primeras 2 horas de administrado y la variabilidad individual es baja. La vida media del fármaco es de 7 a 8 horas y el efecto antiagregante es bajo a las 48 horas después de la última dosis, lo que representa una ventaja para los procedimientos quirúrgicos.

El estudio en fase II DISPERSE2 comparó el ticagrelor con el clopidogrel en pacientes con SCA. El criterio principal de valoración fue la tasa de hemorragias a las 4 semanas y no difirió entre los grupos de tratamiento. El grupo tratado con ticagrelor se asoció con una tendencia a menor riesgo de infarto de miocardio (IAM). El ticagrelor inhibió la agregación plaquetaria en forma dependiente de la dosis y en una magnitud mayor que el clopidogrel. Los pacientes tratados con ticagrelor tuvieron mayores tasas de disnea y de pausas ventriculares asintomáticas que los que recibieron clopidogrel.

El objetivo principal del estudio PLATO es probar la hipótesis de que el ticagrelor es superior al clopidogrel para la prevención de eventos vasculares (muerte por causa vascular, IAM o accidente cerebrovascular) en pacientes con SCA. El criterio principal de valoración es el tiempo transcurrido hasta la aparición del evento adverso vascular. Los criterios secundarios de valoración incluyen el criterio principal de valoración en el subgrupo de pacientes con necesidad de tratamiento invasivo, la mortalidad por cualquier causa, el criterio combinado de muerte por causas vasculares y la tasa de trombosis de la prótesis endovascular. Entre los objetivos para evaluar la seguridad y la tolerabilidad están el tiempo hasta la aparición de una hemorragia grave y la tasa de varias complicaciones (hemorragia leve, disnea, arritmia, eventos clínicos adversos y alteraciones de laboratorio). Las pausas ventriculares serán evaluadas por medio de un monitoreo Holter durante 7 días. Un objetivo adicional es evaluar la farmacocinética del ticagrelor y de su metabolito activo AR-C1249XX, y explorar su relación con el resto de las variables demográficas, clínicas y bioquímicas.

 

Diseño y organización del estudio

El estudio PLATO es una investigación internacional, multicéntrica, en fase III, aleatorizada, con doble enmascaramiento, con doble simulación, de grupos paralelos e iniciada por el evento, que incorpora aproximadamente 18 000 pacientes internados con SCA. Los pacientes son reclutados en unas 800 instituciones de 43 países. Los criterios de ingreso en el estudio requieren que el paciente tenga ≥ 18 años y diagnóstico de SCA en las 24 horas previas (con desnivel del segmento ST o sin él). Se excluyen los pacientes con contraindicaciones para los fármacos del estudio, enfermedades hemorrágicas, alteraciones plaquetarias, enfermedades graves, embarazo, lactancia y utilización concomitante de medicamentos considerados incompatibles con el estudio.

Los pacientes son asignados en forma aleatoria para recibir ticagrelor o clopidogrel en una relación de 1:1, mediante la utilización de un sistema de aleatorización en bloque en cada institución participante. La aleatorización debe tener lugar dentro de las 24 horas del comienzo de los síntomas isquémicos, antes de cualquier procedimiento quirúrgico.

Los pacientes son asignados para recibir ticagrelor, una dosis de carga de 180 mg y luego 90 mg 2 veces por día, más un placebo (clopidogrel simulado), o clopidogrel, una dosis de carga de 300 mg (excepto que tomaran clopidogrel en el momento del ingreso) y luego 75 mg una vez por día, más un placebo (ticagrelor simulado). Todos los pacientes reciben, además, aspirina en dosis de 75 mg o 100 mg por día. El requerimiento de anticoagulantes orales implica la salida del estudio del paciente. La observancia terapéutica se estima en cada visita, de acuerdo con los envases vacíos de los fármacos. Se considera que el paciente tiene buena observancia terapéutica si tomó ≥ 80% de los fármacos indicados.

El tratamiento asignado continúa por un mínimo de 6 meses hasta un máximo de 12 meses, con un tiempo de seguimiento promedio estimado en 11 meses. El criterio principal de eficacia es el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la aparición de uno de los eventos definidos previamente. La persistencia de los efectos del tratamiento en el tiempo será evaluada con la determinación de la tasa de riesgo relativo (RRR) para intervalos predefinidos, entre la aleatorización y los 30 días, y entre el día 31 y los primeros 360 días. La incorporación de 18 000 pacientes generará cerca de 1 780 eventos de interés principal, lo que asegura una potencia razonable del estudio para detectar el objetivo primario y los objetivos secundarios. Las visitas de control serán programadas al mes, a los 3 meses, a los 6 meses, a los 9 meses y a los 12 meses del evento inicial.

El comité ejecutivo del estudio trabajará en colaboración con representantes del patrocinante. Un grupo independiente revisará los datos desenmascarados del estudio. La base de datos estará disponible para una revisión externa y para un análisis estadístico independiente.

El estudio cumple con los principios éticos de la Declaración de Helsinki y con las normas de prácticas correctas de investigación clínica. El protocolo requiere la aprobación de los comités de ética de cada institución. Los pacientes deben firmar un consentimiento informado antes de ingresar en el estudio.

 

Variables de resultados y análisis estadístico

El tamaño de la muestra se basa en una tasa de eventos esperable para el criterio compuesto principal de valoración del 11% en el grupo clopidogrel, en el lapso de 12 meses. Este valor de la tasa esperable surge de los datos publicados, especialmente los del estudio CURE. Se supone que la tasa de riesgo instantáneo de un evento disminuye con el tiempo; se calcula que el 50% de los eventos ocurrirán en el primer mes, el 25% entre el segundo y el cuarto mes, y el 25% restante a partir del cuarto mes. Se requieren cerca de 1 780 eventos para lograr una potencia del 90% para detectar una reducción del riesgo relativo del 13.5% para el ticagrelor. Un análisis provisional, por el grupo revisor externo, se hará después de los primeros 1 200 eventos.

El modelo de riesgo instantáneo proporcional de Cox se utilizará para analizar el criterio principal de valoración y los criterios secundarios. El análisis será por intención de tratar. Se establece un nivel general de significación del 5% en pruebas bilaterales para las comparaciones entre los grupos. El criterio principal de seguridad es el tiempo hasta la ocurrencia de un evento hemorrágico grave y los resultados también serán analizados con el modelo de riesgo de Cox.

 

Estado actual y conclusiones

El primer paciente fue incorporado al estudio PLATO en octubre de 2006. Para julio de 2008 se habían incorporado más de 18 000 pacientes. El informe provisorio realizado de 12 889 pacientes recomendó continuar con la incorporación de participantes, sin alteraciones del protocolo.

En conclusión, el estudio PLATO incluye una amplia población de pacientes incorporados al estudio inmediatamente después del ingreso en el hospital por un SCA. Los pacientes inician el tratamiento antiagregante plaquetario antes de cualquier intervención quirúrgica. El estudio permitirá ampliar los conocimientos sobre la fisiopatología del SCA y mejorar la predicción del riesgo de recurrencia de eventos vasculares, con la identificación de subgrupos de pacientes que puedan requerir un tratamiento individualizado.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología