Estudio de Cohorte sobre Diagnóstico y Evolución de la Enfermedad de Wilson

• AUTOR : Merle U, Schaefer M, Ferenci P y Stremmel W
• TITULO ORIGINAL : Clinical Presentation, Diagnosis and Long-Term Outcome of Wilson’s Disease: A Cohort Study
• CITA : Gut 56(1):115-120, Ene 2007
• MICRO : Los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Wilson con predominio de síntomas neuropsiquiátricos manifiestan los síntomas en forma más tardía, presentan mayor retraso en el diagnóstico definitivo y peor evolución que aquellos con manifestaciones de compromiso hepático.

Introducción

La enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno autonómico recesivo cuya prevalencia es de 1/30 000 personas. Se caracteriza por la reducción de la excreción biliar de cobre y la alteración de la unión del cobre con la ceruloplasmina, que conduce a la acumulación de cobre en el hígado, el cerebro y los riñones. El gen ATP7B de la EW codifica para la ATPasa de membrana transportadora de cobre tipo P de expresión primaria en el hígado.

Entre los diferentes síntomas clínicos de la EW, los más frecuentes son el compromiso del parénquima hepático y los trastornos neuropsiquiátricos. En principio, tiene lugar un período presintomático, en el que la acumulación de cobre en el hígado provoca hepatitis subclínica que luego progresa a cirrosis hepática, sumado a la aparición de síntomas neuropsiquiátricos. También puede aparecer insuficiencia hepática fulminante junto con anemia hemolítica Coombs negativa e insuficiencia renal aguda. El diagnóstico se basa en los resultados de varias pruebas clínicas y bioquímicas. Sólo la combinación de los exámenes anteriores y pruebas genéticas constituye una herramienta útil en el diagnóstico de la EW.

Los agentes disponibles para el tratamiento de esta enfermedad son los quelantes, como la D-penicilamina y la trientina, y las sales de zinc. La trientina ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de las manifestaciones de descompensación neurológica o hepática, mientras que en pacientes asintomáticos pueden emplearse las sales de zinc o dosis de mantenimiento de agentes quelantes.

Los datos clínicos de cohortes amplias son limitados dada la baja frecuencia de la enfermedad. Por lo tanto, los autores realizaron un estudio en 163 pacientes con EW respecto de su presentación clínica inicial y los hallazgos diagnósticos, incluyendo resultados de laboratorio, histología hepática y análisis mutacional. El seguimiento prolongado permitió analizar la evolución de los síntomas neurológicos y hepáticos durante el tratamiento y la aparición de efectos colaterales.

Métodos

Entre 2000 y 2005 en el Departamento de Gastroenterología del Hospital Universitario de Heidelberg, Alemania, se realizó o se confirmó el diagnóstico de EW en 163 pacientes con signos clínicos, bioquímicos o histológicos. El diagnóstico se basó en los síntomas característicos y en la presencia de indicadores bioquímicos convencionales. Los hallazgos característicos en las pruebas diagnósticas de la EW abarcan excreción urinaria de cobre > 1.6 µmol/24 horas, ceruloplasmina sérica < 0.2 g/l, cobre sérico no unido a ceruloplasmina > 25 µg/dl, cobre hepático > 250 µg/g de peso seco y anillo de Kayser-Fleischer (examen con lámpara de hendidura). En 23% de los pacientes se realizó resonancia magnética nuclear de cerebro para detectar lesiones focales de alta intensidad y atrofia. Los síntomas hepáticos y neuropsiquiátricos fueron evaluados en forma semicuantitativa. Los últimos comprendieron temblor, disartria, ataxia, rigidez, disquinesia, deterioro cognitivo y trastornos del estado ánimo, y fueron clasificados desde 0 (completamente normal) hasta 3 (gravemente alterados). Los síntomas hepáticos también fueron clasificados en 4 categorías: 0 (completamente normal), 1 (aumento de los niveles de enzimas hepáticas sin signos de cirrosis hepática o deterioro de la función hepática), 2 (cirrosis hepática compensada) y 3 (cirrosis hepática descompensada o insuficiencia hepática aguda).

Los pacientes con puntaje hepático y neurológico de 0 fueron clasificados como asintomáticos, mientras que si ambos puntajes eran iguales, se establecían como casos neurológicos.

Respecto del análisis de mutaciones, se evaluó la mutación ATP7B. En primer lugar se realizó una reacción en cadena de la polimerasa rápida semianidada para detectar la mutación H1069Q. Los pacientes no homocigotas para esta mutación fueron evaluados exón por exón por cromatografía líquida de alta resolución. El análisis fue completado para los exones 3 a 20.

Resultados

Fueron evaluados 163 pacientes con diagnóstico establecido de EW; 65 hombres y 98 mujeres. La evolución de la enfermedad fue seguida durante un promedio de 16.7 años. En total, 84.1% de los pacientes fueron diagnosticados como casos sintomáticos, 15.9% por detección sistemática familiar, 58.9% presentaron predominio de síntomas hepáticos y 33.7%, predominio de manifestaciones neurológicas. Todos los casos de insuficiencia hepática fulminante (4.9%) afectaron a mujeres. De los pacientes diagnosticados por tamizaje familiar, 14 de 26 ya presentaban síntomas relacionados con la enfermedad. La media de edad de aparición de los síntomas fue de 17.4 años.

Los pacientes con manifestaciones predominantes de compromiso hepático mostraron inicio más temprano de los síntomas (15.5 años) que aquellos con predominio de síntomas neurológicos (20.2 años; p = 0.031).

El diagnóstico se realizó a una edad promedio de 20.4 años, luego de un tiempo medio de 25.3 meses desde el inicio de los síntomas. En total, 52.8% de los diagnósticos se realizaron antes de los 18 años.

La presentación neurológica se asoció con mayor tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico en comparación con la presentación hepática (44.4 meses frente a 14.4 meses, p = 0.004), con una media de edad al momento del diagnóstico de 23.9 años frente a 17.4 años, p = 0.001.

De los pacientes con síntomas, 60.3% pudieron ser diagnosticados dentro del año y 68.2% dentro de los 2 años y en 22.5% de los casos, el diagnóstico no había sido establecido 3 años luego de la aparición de los síntomas iniciales. La detección sistemática familiar fue efectiva para el diagnóstico más temprano de la EW en comparación con los pacientes diagnosticados como resultado de la enfermedad sintomática (15.5 años frente a 20.4 años, p = 0.021).

Respecto del diagnóstico, 66.3% de los casos presentaron anillo de Kayser-Fleischer, que se observó con mayor frecuencia en los pacientes con síntomas neurológicos (85.5%) que en aquellos con síntomas hepáticos (52.1%; p < 0.001). En 88.2% de los sujetos se observaron menores niveles de ceruloplasmina (< 200 mg/dl) y en 29.5%, la ceruloplasmina sérica fue < 50 mg/l. El 86.6% de los pacientes mostraron mayores niveles de cobre sérico no unido a ceruloplasmina. Se realizó biopsia hepática en 55 pacientes y 92.7% de los casos presentaron contenido hepático de cobre ≥ 250 µg/g de peso seco. El valor medio del contenido de cobre hepático fue de 898.6 µg/g de peso seco, con un intervalo de 95 a 3 776 µg/g de peso seco.

Los niveles de cobre urinario de 24 horas estaban aumentados en 87.1% de los pacientes, con un valor medio de 4.9 µmol/d y un intervalo de 0.15 a 33.6 µmol/d. Los valores medios de ceruloplasmina sérica, cobre sérico, contenido hepático de cobre y excreción urinaria de cobre fueron característicos de la EW pero no difirieron significativamente entre los pacientes con síntomas neurológicos, hepáticos y en aquellos asintomáticos.

En 150 de 163 pacientes se realizó el análisis mutacional de la región codificante ATP7B excepto los exones 2, 3 y 21. Se detectaron mutaciones causantes de enfermedad en 57% de los casos en ambos cromosomas y en 29% en 1 cromosoma. No se detectaron mutaciones en 15% de los sujetos.

La biopsia hepática para examen histológico se realizó en 78 pacientes. Al momento del diagnóstico, 73% de los casos presentaban lesión hepática crónica, con fibrosis en 36% y cirrosis en 37%. En 54% de las muestras se observó esteatosis. En 3 pacientes la histología fue normal. Se realizó resonancia magnética nuclear a 37 pacientes y 3 de 19 pacientes que presentaban lesiones focales de alta intensidad y 4 de 8 con atrofia focal se encontraban neurológicamente asintomáticos; 3 de 10 individuos con ausencia de lesiones en la resonancia magnética nuclear presentaban síntomas neurológicos de grado leve a moderado.

Para las correlaciones entre genotipo y fenotipo, los pacientes fueron agrupados de acuerdo con los resultados del análisis para la mutación ATP7B. Los análisis no mostraron diferencias significativas entre los subgrupos de acuerdo con la presentación clínica inicial.

Los pacientes fueron tratados con D-penicilamina (900-1 800 mg/d), trientina (900-2 100 mg/d) o sales de zinc (150-250 mg/d). En total, 138 pacientes recibieron D-penicilamina en el inicio, 9 trientina, 13 sales de zinc y 3 mediante transplante hepático de urgencia por insuficiencia hepática aguda. Al final del estudio, 63 eran tratados con D-penicilamina, 44 con trientina, 45 con sales de cobre y 8 con transplante hepático eficaz.

Del total, 52.2% permaneció con la terapia inicial sin necesidad de modificación del tratamiento (74.1% recibían D-penicilamina). En el inicio, 138 de 163 pacientes fueron tratados con D-penicilamina; de éstos, 70.3% presentaron efectos colaterales. Los efectos fueron graves en 31.3% de los casos, con empeoramiento neurológico, pancitopenia, nefrotoxicidad, polineuropatía, neuritis óptica y polimiositis. En algunos pacientes, los efectos colaterales como empeoramiento neurológico y polineuropatía no mejoraron luego del cambio de tratamiento. Además, el 32.2% de los pacientes tratados con trientina y 37.3% aquellos que recibieron sales de zinc presentaron efectos colaterales. Se observó empeoramiento neurológico con los 3 tratamientos.

Luego del inicio de la terapia, 76.1% de los pacientes evolucionaron de manera estable o mostraron mejoría de la enfermedad. Sólo 3 de 163 pacientes fallecieron: 2 por insuficiencia multiorgánica luego del trasplante hepático y 1 por colangiocarcinoma durante el tratamiento con zinc. La progresión de la enfermedad bajo tratamiento fue más probable en caso de síntomas neuropsiquiátricos que hepáticos.

Discusión

El estudio comprendió el seguimiento de un promedio de 16.7 años. La cohorte evaluada incluyó mayor número de mujeres (60.1%). En los pacientes con síntomas hepáticos, éstos tuvieron inicio más temprano y el retraso en el diagnóstico fue menor, frente a aquellos con síntomas neuropsiquiátricos. La detección sistemática familiar permitió el diagnóstico más temprano (media de 4 años) con excelente evolución.

Además, los resultados de las pruebas destacan que la ausencia del anillo de Kayser-Fleischer y los valores normales de cobre sérico o ceruloplasmina no excluyen el diagnóstico de EW. El contenido hepático de cobre > 250 µg/g de peso seco constituye la mejor prueba bioquímica para la EW.

El análisis mutacional ATP7B no mostró una clara correlación entre genotipo y fenotipo.

El tratamiento con drogas es efectivo, dado que 76.1% de los pacientes presentaron estabilización o mejoría de los síntomas. Durante el tratamiento con las 3 drogas se observó agravamiento de los síntomas neurológicos, pero con más frecuencia con D-penicilamina. Según los autores, este agente no debería ser la droga de elección en pacientes con síntomas neurológicos.

En conclusión, señalan los expertos, los pacientes con EW con predominio de síntomas neuropsiquiátricos manifiestan los síntomas en forma más tardía, presentan mayor retraso en el diagnóstico definitivo y muestran peor evolución que aquellos con manifestaciones de compromiso hepático.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Gastroenterología