Estudio Español de Casos y Controles y Sistema de Vigilancia en la Prevención de los Defectos Congénitos

• AUTOR: Martínez-Frías ML
• TITULO ORIGINAL: Postmarketing Analysis of Medicines. Methodology and Value of the Spanish Case-Control Study and Surveillance System in Preventing Birth Defects
• CITA: Drug Safety 30(4):307-316, 2007

 

Introducción

A partir del descubrimiento de que la exposición prenatal a la talidomida se asoció con alteraciones embrionarias, se procedió a la revisión no sólo de los prerrequisitos que debía reunir un fármaco para su aprobación sino también a la elaboración de programas para la vigilancia de las malformaciones congénitas en el mundo.

Hay muchos sistemas mundiales de vigilancia de los defectos congénitos, algunos de los cuales diseñaron enfoques específicos para generar y evaluar hipótesis sobre los teratógenos humanos. La mayoría de los programas se basan en la población, mientras que otros son hospitalarios o sistemas de vigilancia. Según la autora, sólo 3 de estos programas tienen un diseño específico de casos y controles y ninguno cuenta con un programa sistematizado y permanente para el estudio del riesgo y la seguridad de los medicamentos. El objetivo de este artículo fue describir el programa de investigación sobre los posibles efectos de los fármacos en el embarazo seguido por el Estudio de Colaboración Español sobre Malformaciones Congénitas (ECEMC), que es un estudio permanente de casos y controles y un sistema de vigilancia. El programa del ECEMC incluye un estudio sistemático y continuo sobre el efecto (riesgo o seguridad) de un fármaco durante el embarazo basado en: 1) recolección de numerosos datos en un diseño de casos y controles, 2) uso de un sistema de codificación versátil y específico de los defectos de nacimiento y 3) programa específico para la vigilancia de los posibles efectos de cada tipo de fármacos utilizados durante el embarazo, elaborado específicamente para la metodología de casos y controles del ECEMC y su sistema de codificación dismorfológico.

Tres características esenciales del ECEMC

Diseño de casos y controles y recolección de los datos

El ECEMC comenzó en abril de 1976 como un estudio de casos y controles hospitalario continuo y un sistema de vigilancia. El objetivo consiste no sólo la vigilancia de las anomalías congénitas sino también la investigación de sus características, y la agrupación de los defectos congénitos y sus causas (genéticas o ambientales). La red ECEMC está formada por 2 grupos: el grupo de recolección de datos (periférico) y el grupo coordinador. El grupo periférico incluye médicos en más de 80 hospitales de España, interesados en las malformaciones congénitas, que colaboran en forma desinteresada con el programa del ECEMC después de concordar en seguir su metodología estricta. Los pediatras que colaboraron, entrenados en la evaluación de anomalías mayores y menores, examinaron a los recién nacidos en el momento del nacimiento y dentro de los 3 días de vida para identificar los casos y controles. Una vez identificados se procedió a su descripción clínica, se recogieron los datos y se realizó una entrevista con las madres de los casos y controles también durante los primeros 3 días del parto, con protocolos definidos (hasta 312 datos). Así, en el momento de la identificación de los niños con malformaciones congénitas se desconocía la información materna. La información sobre los datos maternos y familiares comprendió: los antecedentes familiares, reproductivos y obstétricos y la exposición durante el embarazo, como las enfermedades agudas y crónicas maternas, el consumo de fármacos, alcohol y tabaco y la ocupación de los padres, entre otros. Toda la información de los casos y controles, junto con el número de nacimientos totales por sexo en cada hospital, se envió al grupo coordinador. Este grupo, localizado en Madrid, compuesto por expertos en epidemiología de los defectos congénitos, teratología clínica, dismorfología, genética clínica y citogenética, se encarga de codificar las anomalías congénitas y de realizar los estudios citogenéticos. Además, en colaboración con los pediatras participantes del grupo periférico, realiza el diagnóstico de los casos y el análisis epidemiológico. Para cada caso, se seleccionó como control el recién nacido siguiente al niño con malformaciones congénitas, del mismo sexo y del mismo hospital. En los protocolos del ECEMC, además de preguntas de tipo abierto sobre el consumo de fármacos en general, hubo preguntas específicas por el tipo de fármacos pertenecientes a uno de los 13 grupos terapéuticos principales, incluso los medicamentos de venta libre.

Sistema de codificación para los defectos congénitos

El sistema de codificación seguido por el programa del ECEMC es muy complejo: cada niño con algún tipo de anomalía congénita se evalúa primero en forma clínica y dismorfológica y el patrón total de malformaciones se divide en los patrones patogenéticos reconocibles antes de ser codificado. Se elaboró un sistema de codificación con 2 niveles y 3 subniveles. El primer nivel codifica cada malformación (mayor o menor) detectada en cada niño, sin límite de número. El segundo nivel se divide en 3 subniveles. El subnivel 1 codifica el patrón total de malformaciones presentes en cada niño e indica si se trata de un defecto aislado, una secuencia, un defecto del desarrollo, una asociación, un complejo, un tipo particular de síndrome (cromosómico, autosómico dominante, recesivo y otros) o si hay un patrón de múltiples anomalías congénitas de patogenia desconocida. El subnivel 2 codifica el diagnóstico específico correspondiente al patrón identificado en el subnivel 1. El subnivel 3 se utiliza en niños con múltiples defectos, con fines heurísticos, y codifica los diferentes patrones patogenéticos de anomalías reconocidos entre el grupo de defectos observados en cada recién nacido.

La ventaja de este sistema de codificación es que permite el análisis de diferentes grupos de defectos que se consideran patogenéticamente relacionados, así como su espectro clínico. Este sistema también es bastante útil para el estudio de los efectos teratogénicos de los tipos particulares de fármacos, dado que pueden analizarse en grupos específicos de malformaciones o por los diferentes niveles de codificación del sistema.

Estudio sistemático y de rutina de los fármacos utilizados durante el embarazo

Las características mencionadas de la metodología del ECEMC permiten la vigilancia continua y el análisis de los medicamentos utilizados durante el embarazo.

Como el diseño de la metodología del ECEMC se basa en casos y controles, el análisis secular de los fármacos usados durante la gestación por las madres de los casos y controles brinda gran cantidad de información útil en al menos 3 aspectos: 1) el análisis de los cambios temporales que pueden producirse con el uso de los fármacos durante el embarazo; 2) la comparación de las distribuciones seculares observadas en las madres de los casos y controles; y 3) la identificación rápida de indicios sobre los riesgos y la seguridad de los nuevos medicamentos.

El estudio continuo, de rutina de los efectos de los diferentes fármacos durante el embarazo, se realiza mediante un sistema elaborado por el grupo del ECEMC, específicamente para su metodología y sistema de codificación. Este sistema se diseñó para calcular los cocientes de posibilidades (odds ratios) y se denominó programa de riesgos. Es posible seleccionar no sólo el fármaco por estudiar sino también otros factores incluidos en los protocolos, como el fármaco de estudio (por clase terapéutica, nombre comercial o principio activo), las semanas de gestación durante las cuales se produjo la exposición y si ésta fue por monoterapia o politerapia. También es posible seleccionar los casos no expuestos y los controles, los tipos de defectos estudiados y hacer exclusiones.

El programa de riesgos se utiliza con diferentes objetivos: obtención rápida de información global sobre la relación entre los diferentes tipos de fármacos y los defectos de nacimiento y su concordancia con las tendencias seculares observadas con su uso durante el embarazo, análisis continuo de los fármacos y las malformaciones congénitas asociadas como vigilancia fármaco-efecto, vigilancia continua de los nuevos medicamentos, generación de hipótesis sobre el posible efecto de los medicamentos usados durante el embarazo y servir como primer paso para la evaluación rápida de las hipótesis previas.

Por último, se realizó el análisis ajustado de la asociación fármaco-efecto mediante diferentes métodos de regresión logística con el ajuste por los posibles factores de confusión.

Limitaciones y fortalezas del sistema del ECEMC

Las limitaciones del sistema del ECEMC se relacionan principalmente con el período seleccionado para identificar a los niños con anomalías congénitas, que se restringe a los primeros 3 días. Así, el estudio de los efectos de la exposición prenatal a diferentes fármacos (u otros factores de riesgo) se limita a las anomalías dismorfológicas estructurales. Sin embargo, esta limitación no afecta la estructura ni el diseño del sistema de investigación. Las fortalezas del programa del ECEMC y del estudio de los efectos teratogénicos de los fármacos durante el embarazo se basan en su diseño y en la forma de controlar o reducir los diversos sesgos metodológicos, sobre todo en los siguientes aspectos: 1) selección de los casos y controles, 2) recolección de los datos y exposición y 3) análisis.

Diferencias con otros programas

Por las características mencionadas, este programa es diferente de otros sistemas actuales. Primero, los estudios de población suelen reunir la información de los registros hospitalarios y de otras fuentes, lo cual involucra la participación de distintos profesionales e introduce un grado de heterogeneidad debido a las disparidades en la capacidad de los médicos para detectar algunos defectos congénitos. Segundo, el análisis clínico se basa principalmente en códigos realizados por diferentes personas que no están conectadas y no tiene el nivel de especificidad del sistema de codificación del ECEMC. Tercero, los datos de los casos son recolectados por distintos profesionales dentro de cada hospital y se desconoce si éstos no estaban al tanto de la información materna cuando registraron los defectos congénitos. Por último, los estudios de población presumen que todos los datos tienen el mismo nivel de exactitud. Con respecto a los otros estudios de casos y controles, la autora afirma que el ECEMC tiene 3 características que no se describieron en los otros programas de casos y controles, como el análisis clínico profundo realizado en el ECEMC y el sistema de codificación de 2 niveles, la cantidad de información (hasta 312 datos) recolectada en el programa ECEMC (para los casos y controles) y el diseño de un programa sistemático y permanente para estudiar los posibles efectos de los fármacos utilizados durante la gestación.

Conclusión

Es necesario un sistema continuo que permita la identificación de la seguridad o de los posibles efectos teratogénicos de los diferentes fármacos para evitar consecuencias graves, como la afectación de muchos niños y la terminación injustificada de embarazos sólo porque la madre recibió algún fármaco. El programa del ECEMC comprende un estudio sistemático y continuo sobre los posibles efectos de los medicamentos utilizados durante el embarazo que tiene 3 características que lo diferencian de otros sistemas: 1) recolección de numerosos datos en un diseño de casos y controles, 2) uso de un sistema de codificación versátil y específico de los defectos de nacimiento y 3) programa específico para la vigilancia continua de los posibles efectos de cada tipo de fármacos utilizados durante el embarazo, elaborado específicamente para la metodología de casos y controles del ECEMC y su sistema de codificación dismorfológico.

La descripción del método sistemático y continuo español puede ayudar a los investigadores en esta área y constituir un instrumento valioso para los clínicos, el sistema de salud pública y las agencias de registro sanitario, como la Food and Drug Administration de los EE.UU. y la European Medicines Agency.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología