Estudio Preliminar de la Eficacia y Seguridad del Bevacizumab en Pacientes con Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria

• AUTOR : Dupuis-Girod S, Ginon I, Faure F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bevacizumab in Patients With Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia and Severe Hepatic Vascular Malformations and High Cardiac Output
• CITA : JAMA 307(9):948-955, Mar 2012
• MICRO : Los resultados del presente estudio preliminar en 25 pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria sugieren que el bevacizumab podría ser útil en términos de la reducción del volumen minuto y de la duración y frecuencia de los episodios de epistaxis.

Introducción

Los episodios recurrentes de epistaxis, las telangiectasias cutáneas y las malformaciones arteriovenosas viscerales (MAV) son las principales características de la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), una enfermedad que se hereda en forma autosómica dominante. Las MAV pueden afectar los pulmones, el tracto gastrointestinal, el hígado y el cerebro. El diagnóstico se establece en presencia de 3 de los 4 criterios de Curacao: epistaxis recurrente y espontánea, telangiectasias, antecedentes familiares y lesiones viscerales. La frecuencia estimada de compromiso hepático en los enfermos con THH es de 74%; sin embargo, la derivación sintomática del flujo sanguíneo solo sucede en el 8% de los pacientes, especialmente en las mujeres. Las MAV hepáticas se asocian con 3 complicaciones mayores: insuficiencia cardíaca (IC) por volumen minuto alto (VMA) y, menos frecuentemente, hipertensión portal y necrosis biliar. Las derivaciones vasculares hepáticas, tal como acontece con otras derivaciones extracardíacas, posiblemente sean la causa de la mayor precarga cardíaca y de la reducción de la resistencia vascular periférica, trastornos que ocasionan un incremento del volumen minuto. La IC asociada con el VMA se caracteriza por mayor presión de llenado del ventrículo izquierdo, disnea e hipertensión pulmonar.

Los genes involucrados en la THH son el ENG que codifica la endoglina y el ACRLVI que codifica la quinasa del receptor de la activina tipo 1 (ALK-1). Las mutaciones en cualquiera de estos genes son responsables de la mayoría de los casos de THH; sin embargo, también se han descripto mutaciones en otros genes; por ejemplo, en el MADH4 (que codifica la SMAD4). Esta última es causa del síndrome de superposición de poliposis juvenil/THH.

Tanto el ENG como el ACVRL1 codifican proteínas de la membrana de las células endoteliales que forman parte de los complejos de los receptores para los factores de crecimiento de la superfamilia del factor transformante de crecimiento beta (TGF-b). Por lo tanto, se considera que la enfermedad obedece al desequilibrio entre los factores antiangiogénicos (proteína morfogenética 9) y proangiogénicos (factor de crecimiento del endotelio vascular [VEGF]). En este contexto, el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el VEGF, podría ser útil para el tratamiento de los enfermos con THH. Al menos dos trabajos refirieron resultados exitosos en asociación con el uso de bevacizumab. Estas observaciones son particularmente importantes, ya que por ahora el único tratamiento disponible para los enfermos con THH y MAV hepáticas consiste en el trasplante hepático ortotópico, asociado con normalización del volumen minuto. No obstante, el trasplante no está exento de complicaciones y se asocia con morbilidad quirúrgica y mortalidad. Además, los enfermos sometidos a trasplante deben recibir terapia inmunosupresora de por vida. El bevacizumab podría ser útil en estos pacientes, ya que no compromete la posibilidad posterior de trasplante. El objetivo de la presente investigación fue determinar la eficacia del bevacizumab en las formas hepáticas graves de la THH, asociadas con IC por VMA.

Pacientes y métodos

La investigación prospectiva, abierta y no comparativa se llevó a cabo en una única institución de Francia. El número de la muestra para la fase preliminar de la investigación se calculó sobre la base de un índice de respuesta inferior a 30%, en cuyo caso, el protocolo debía interrumpirse. De esta forma, se debían reclutar 7 enfermos con THH; el éxito en un único paciente se consideró suficiente para continuar la investigación e incluir 16 a 18 enfermos adicionales.

El reclutamiento se inició en 2009; abarcó a pacientes de 18 a 70 años con THH clínicamente confirmada, con compromiso hepático grave y disnea (clase II o mayor de la New York Heart Association [NYHA]). Además, los enfermos debían presentar VMA en la ecocardiografía (índice cardíaco superior a 3.9 l/min/m2 en los hombres y 3.6 l/min/m2 en las mujeres). Se excluyeron los pacientes con antecedentes de trombosis en los 6 meses previos al estudio, fibrilación auricular, MAV cerebrales en la angiografía por resonancia magnética o trombocitopenia. Tampoco se incluyeron los enfermos tratados con anticoagulantes.

Los participantes fueron tratados con bevacizumab por vía intravenosa en dosis de 5 mg/kg, cada 14 días, con un total de 6 administraciones intrahospitalarias. Una vez que los primeros 7 pacientes completaron los 3 meses de seguimiento, un comité independiente evaluó la continuidad del protocolo; la segunda fase de Gehan comenzó 3 meses después de la primera. Se efectuaron determinaciones del volumen minuto antes de la primera inyección de bevacizumab y a los 3 y 6 meses de comenzado el tratamiento.

El criterio principal de valoración fue el descenso del índice cardíaco a los 3 meses, valorado en la ecocardiografía. Los pacientes también realizaron un nuevo ecocardiograma a los 6 meses. La respuesta completa se estableció en presencia de la normalización del volumen minuto (índice cardíaco entre 2.5 y 3.9 l/min/m2 para los hombres y entre 2.5 y 3.6 l/min/m2 para las mujeres) a los 3 meses. La respuesta parcial se definió por el descenso del índice cardíaco, en ausencia de normalización de los valores, respecto de los registros basales. En la ecocardiografía se estimaron la función y el tamaño del ventrículo izquierdo (VI), el tamaño de la aurícula izquierda, las presiones de llenado del VI en el estudio Doppler y la presión pulmonar. El volumen minuto se calculó a partir del flujo en el tracto de salida del VI y la integral de velocidad y tiempo, obtenidos en el Doppler. Los valores del volumen minuto se ajustaron según la edad y el sexo para obtener el índice cardíaco.

La gravedad de la disnea, los restantes parámetros ecocardiográficos y las modificaciones cutáneas, en la boca y en la nariz a los 3 meses del inicio del tratamiento fueron parámetros secundarios de evaluación. Se realizaron determinaciones seriadas de los niveles de hemoglobina y se tuvo en cuenta la cantidad de transfusiones y el número y duración de los episodios de epistaxis. La calidad de vida se conoció con el Short-Form-36 Health Survey (SF-36) antes del tratamiento y a los 3 y 6 meses de su inicio.

Se efectuaron determinaciones de las transaminasas hepáticas, fosfatasa alcalina, gamma glutamiltransferasa y bilirrubina total. La respuesta hepática se determinó mediante estudio Doppler y tomografía computarizada (TC). Se tomaron muestras seriadas de sangre hasta 24 horas después de la infusión con la finalidad de conocer las propiedades farmacocinéticas. Se registraron los efectos adversos. Las comparaciones estadísticas de los datos previos y posteriores al tratamiento se realizaron con pruebas de Wilcoxon.

Resultados

Entre 2009 y 2010, se incluyeron 28 pacientes con THH; 25 de ellos fueron tratados con bevacizumab y 24 recibieron el esquema completo de terapia. Los 25 enfermos tenían MAV hepáticas. La TC reveló aumento del diámetro de la arteria hepática en todos los enfermos; en 8 pacientes también se observaron arterias hepáticas dobles. Todos los participantes tenían índice cardíaco alto antes del tratamiento (5.01 l/min/m2 en promedio), asociado con disnea de clase II (n = 17) o III (n = 8). Catorce y ocho enfermos también presentaban aumento de las presiones de llenado del VI e hipertensión arterial pulmonar, respectivamente.

Cinco de los primeros 7 enfermos estudiados respondieron al tratamiento (un paciente presentó respuesta completa, en tanto que 4 tuvieron respuesta parcial) a los 3 meses de su inicio.

En general, se comprobó respuesta a la terapia en 20 de los 24 enfermos evaluables, con normalización del índice cardíaco (respuesta completa) en 3 de ellos y respuesta parcial en 17 enfermos. Cuatro pacientes no respondieron a la administración de bevacizumab. La media y mediana del índice cardíaco al inicio del tratamiento fue de 5.01 l/min/m2 y 5.05 l/min/m2, respectivamente; ambos valores disminuyeron significativamente a los 3 meses de su comienzo (media y mediana de 4.20 l/min/m2).

El índice cardíaco a los 6 meses fue sustancialmente más bajo que el registrado antes de la terapia (media y mediana de 4.06 l/min/m2 y 4.1 l/min/m2, respectivamente). Cinco de 23 enfermos con datos a los 6 meses presentaron respuesta completa, 15 tuvieron respuesta parcial y 3 sujetos no respondieron. La hipertensión pulmonar sistólica y el aumento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo fueron otras variables que mejoraron en algunos pacientes con THH. En 6 pacientes, la disnea basal de clase III se redujo a clase II a los 6 meses. La duración promedio de la epistaxis (221minutos por mes) disminuyó en forma considerable a los 3 meses (134 minutos en promedio) y a los 6 meses (43 minutos). El número promedio basal de episodios de epistaxis fue de 26 por mes, con reducciones a 20 por mes a los 3 meses y a 11 por mes a los 6 meses de iniciado el tratamiento. El 87% de los enfermos tuvo una reducción de los episodios de epistaxis de más de 30%.

Los niveles promedio de hemoglobina fueron de 119 g/l y 127 g/l antes y a los 6 meses de tratamiento, respectivamente. Cuatro pacientes requirieron 12 transfusiones en los primeros 3 meses y 5, entre los 3 y 6 meses posteriores al comienzo de la terapia. El número de telangiectasias en la cara (piel, boca y nariz) y las manos no disminuyó en forma importante. El SF-36 reveló una mejoría en todos los dominios de calidad de vida.

Las pruebas hepáticas fueron similares antes y después del tratamiento; sin embargo, en 5 enfermos se comprobaron aumentos de las transaminasas. Los parámetros hepáticos en la TC y en el estudio Doppler no se modificaron sustancialmente; en los 16 pacientes sometidos a ultrasonido con contraste no se observaron cambios en las lesiones vasculares en asociación con el tratamiento; no obstante, las variables hepáticas dinámicas mejoraron considerablemente. Las variables farmacocinéticas fueron similares a las referidas con anterioridad.

Ningún enfermo presentó complicaciones tromboembólicas, episodios de hemorragia, perforación gastrointestinal o leucoencefalopatía posterior reversible. Ochenta y nueve efectos adversos se consideraron posiblemente o ciertamente relacionados con el tratamiento. Un enfermo presentó hipertensión arterial de grado 3, asociada con el bevacizumab. Veinte pacientes refirieron al menos un efecto adverso, posiblemente vinculado con la terapia; todos ellos sucedieron en el transcurso de los 90 días posteriores a la primera infusión de bevacizumab. Las manifestaciones secundarias más comunes fueron la cefalea, las náuseas y los vómitos, la astenia, el dolor abdominal, el dolor muscular, la diarrea y los exantemas.

Discusión

En el presente estudio en pacientes con THH, el tratamiento con bevacizumab se asoció con disminución del volumen minuto en el 80% de los enfermos; más aún, dicho parámetro se normalizó en el 12% de los casos. El efecto se asoció con mejoría de la disnea y normalización de la presión pulmonar. La reducción del volumen minuto ha sido descripta en los pacientes con THH sometidos a trasplante hepático; por lo tanto, es posible que el beneficio asociado con el bevacizumab se relacione con sus efectos sobre los capilares hepáticos y con la reducción de las derivaciones del flujo sanguíneo.

La epistaxis es una complicación grave en los pacientes con HTT; en el presente estudio, el 87% de los enfermos presentó disminución de la frecuencia y duración de los episodios de epistaxis. La mucosa nasal debe ser monitorizada regularmente durante el tratamiento con bevacizumab, ya que los efectos adversos del fármaco incluyen la epistaxis y la perforación del tabique nasal. La mejoría de la disnea y la epistaxis posiblemente explique los efectos beneficiosos del tratamiento sobre la calidad de vida.

Conclusión

El presente estudio preliminar indica que el bevacizumab podría ser una opción terapéutica útil en los enfermos con THH; el fármaco se asoció con mejoría del volumen minuto y reducción de los episodios de epistaxis. La toxicidad fue moderada; sin embargo, se requieren más estudios para establecer con precisión el papel del bevacizumab en la terapia de los enfermos con THH.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Gastroenterología