Estudio sobre las Fluctuaciones Glucémicas y otros Parámetros Metabólicos en Pacientes Japoneses con Diabetes Tipo 2 Tratados con Vildagliptina y Sitagliptina

• AUTOR : Nomoto H, Kimachi K, Atsumi T y colaboradores
• TITULO : Effects of 50 mg Vildagliptin Twice Daily vs. 50 mg Sitagliptin Once Daily on Blood Glucose Fluctuations Evaluated by Long-Term Self-Monitoring of Blood Glucose
• CITA : Endocrine Journal 64(4):417-424, Abr 2017
• MICRO : En este estudio de 24 semanas, el empleo de 100 mg diarios de vildagliptina se asoció con una mayor reducción en las fluctuaciones glucémicas diarias en comparación con 50 mg diarios de sitagliptina.

Introducción

Según un estudio reciente, las fluctuaciones en los niveles de glucemia se vinculan a un daño en las células endoteliales, lo que representa la primera etapa de la aterosclerosis.

Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) se prescriben con frecuencia debido a su perfil de seguridad y a su mecanismo de acción dependiente de los niveles de glucosa. Los agentes que componen esta clase farmacológica difieren en su estructura, potencia, vida media y vías de metabolización, aunque las diferencias en los resultados clínicos no se han clarificado en su totalidad. El objetivo de este estudio fue comparar las diferencias en las fluctuaciones glucémicas con dos inhibidores de la DPP-4, sitagliptina y vildagliptina, en el ámbito ambulatorio y mediante el automonitoreo de los niveles de glucosa en la sangre (AMGS), mediante un ensayo prospectivo, multicéntrico, controlado y abierto en 32 pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2.

Materiales y métodos

Se seleccionaron pacientes mayores de 20 años tratados con una única dosis de 50 mg por día de sitagliptina, dosificación aprobada en Japón, o con 2 tomas diarias de 50 mg de vildagliptina, durante más de 3 meses y con un valor de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) de entre 6.2% y 8.3%, sin empleo de insulina.

Todos comenzaron el autocontrol de los niveles de glucosa en ayunas al menos 3 veces por semana junto con un perfil de 7 mediciones (antes y 2 horas después de cada comida principal y a la hora de acostarse), efectuado una vez cada 1 o 2 semanas durante 12 semanas. Tras este período, se cambió el inhibidor de la DPP-4, de manera que quienes recibían tratamiento con sitagliptina comenzaron con vildagliptina y viceversa, y el tratamiento continuó durante 12 semanas más. Para el AMGS se utilizó un glucómetro con un intervalo de mediciones de entre 20 mg/dl y 600 mg/dl y un coeficiente de variación < 5%.

Además, se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de glucosa en ayunas, HbA1c, albúmina glucosilada y 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) al inicio, a las 12 y a las 24 semanas.

El criterio principal de valoración fue el cambio en la amplitud media de las excursiones o fluctuaciones glucémicas (mean amplitude of glycemic excursions, MAGE) en 12 semanas. Para su cálculo, se tuvo en cuenta la media aritmética de los valores registrados con el dispositivo, desde los valores más altos hasta los más bajos y viceversa, cuando tanto los segmentos ascendentes y los descendentes fueron superiores a una desviación estándar (DE) de la glucosa medida según el automonitoreo para un determinado período de 24 horas.

Los criterios secundarios fueron el valor M, que compara las fluctuaciones de la glucemia mediante una fórmula logarítmica; los niveles medios de glucemia según el AMGS, y los cambios en los parámetros metabólicos y de los marcadores vinculados a la función de las células beta.

Para el análisis estadístico, los datos se presentaron como los valores medios ± DE y se utilizó la prueba de la t pareada o la de Wilcoxon. Se empleó la prueba de Kolmogorov-Smirnov a fin de determinar el análisis más adecuado para las variables continuas y se consideró significativo un valor de p< 0.05.

Resultados

Los 32 pacientes (16 hombres y 16 mujeres, con una edad promedio de 59.8 ± 10.3 años y un valor medio de HbA1c de 7.3 ± 0.6%, 14 tratados inicialmente con vildagliptina y 18 con sitagliptina) comenzaron el estudio y lo completaron. La duración del tratamiento con inhibidores de la DPP-4 antes del inicio del estudio no fue diferente entre los 2 grupos (6 y 7 meses para la vildagliptina y la sitagliptina, respectivamente). Se alentó a los participantes a continuar con la dieta y la actividad física, sin modificar sus actividades habituales, y se les permitió mantener el tratamiento con otros antidiabéticos como metformina, sulfonilureas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, tiazolidinedionas, y con otras medicaciones concomitantes como estatinas o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

En comparación con la sitagliptina, el tratamiento con vildagliptina se vinculó a una mejoría significativa en la media del valor de la glucemia (151 ± 31.6 mg/dl contra 157.5 ± 28.7 mg/dl; p= 0.0021), del valor M (20.6 contra 29.3; p = 0.019) y en el criterio principal MAGE (57.9 ± 22.2 mg/dl contra 68.9 ± 33 mg/dl; p= 0.0045).

Según los resultados de los perfiles de las 7 mediciones diarias, se observaron valores de glucemia posprandiales significativamente más bajos solo en las efectuadas después de la cena con el empleo de vildagliptina (p< 0.001) y con una mayor frecuencia de hipoglucemias (p = 0.013) en comparación con el uso de sitagliptina.

El tratamiento con vildagliptina mejoró significativamente los valores de HbA1c (p= 0.015), albúmina glucosilada (p= 0.010) y 1,5-AG (p= 0.018) en comparación con los valores obtenidos con la sitagliptina.

No se observaron diferencias estadísticas en relación con parámetros bioquímicos como colesterol asociado con lipoproteínas de alta o de baja densidad, triglicéridos, ácidos grasos libres, péptido C, cociente entre albúmina y creatinina en la orina, ni en la razón entre los valores de proinsulina e insulina entre ambos fármacos.

Discusión y conclusión

Los inhibidores de la DPP-4 reducen las fluctuaciones de la glucosa mediante el aumento de la secreción de insulina dependiente de los niveles de glucosa y la inhibición de la liberación de glucagón.

En este trabajo, los investigadores se propusieron analizar las diferencias en las fluctuaciones de la glucosa en situaciones cotidianas de la vida real luego del tratamiento con vildagliptina y sitagliptina. Tanto los valores de M como los de MAGE sugieren que la vildagliptina tiene un efecto significativamente más potente sobre estas fluctuaciones en comparación con la sitagliptina. Los datos obtenidos a partir del AMGS mostraron que la vildagliptina suprimió, de forma significativa, los valores posprandiales de glucemia luego de la cena, sin detectarse cambios significativos en los restantes períodos evaluados. Esta reducción puede explicarse por las diferencias farmacológicas entre ambos agentes, ya que se observó que el empleo de 50 mg de vildagliptina 2 veces por día suprimió > 80% de la actividad de la enzima DPP-4 en 24 horas, mientras que una única dosis de 50 mg de sitagliptina inhibió > 80% de la actividad de esta enzima durante casi 14 horas. Más aún, en un metanálisis previo se informó que el doble de la dosis diaria de sitagliptina (100 mg) fue ligeramente inferior a 100 mg de vildagliptina en la reducción promedio de la inhibición de esta enzima.

En cuanto al efecto de esta clase farmacológica sobre MAGE en pacientes asiáticos y caucásicos, se publicaron diversos estudios con resultados diferentes, ya que en algunos ensayos clínicos, el tratamiento con 100 mg diarios de vildagliptina fue significativamente más efectivo para la reducción de este parámetro en comparación con 50 o 100 mg diarios de sitagliptina, aunque en un trabajo previo de su autoría, en el que los investigadores compararon dosis diarias de 100 mg de ambos fármacos en pacientes diabéticos tipo 2 tratados con insulina, no se pudieron avalar estos hallazgos. En estos estudios, se analizó la monitorización continua de la glucemia y sus fluctuaciones en un período de varios días y la mayoría se realizó durante hospitalizaciones o en forma ambulatoria con control de los nutrientes en las comidas.

La novedad del presente trabajo fue la recolección de los datos aportados por los AMGS en el ámbito ambulatorio, sin un equilibrio en el contenido de calorías de las comidas y con flexibilidad en el horario de la alimentación y de las colaciones, por lo que reflejan con mayor claridad las situaciones cotidianas de los pacientes. Además, se recolectaron los perfiles de glucemia de 7 puntos en un período prolongado, mientras que la monitorización continua de la glucemia se realiza durante pocos días, por lo que la variación en los datos obtenidos con esta técnica debido a la actividad diaria puede estar suprimida de manera parcial.

El tratamiento con vildagliptina mejoró significativamente los niveles medios de glucemia, la hiperglucemia posprandial luego de la cena, la HbA1c, la albúmina glucosilada y las concentraciones de 1,5-AG en comparación con la sitagliptina, sin afectar otros marcadores metabólicos o de funcionalidad de las células beta, aunque se incrementó la frecuencia de las hipoglucemias. En trabajos recientes se observó que el control de la hipoglucemia y de la hiperglucemia posprandial reviste importancia para disminuir la aparición de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, es fundamental que con el tratamiento antidiabético se obtengan niveles ideales de HbA1c y se controlen las fluctuaciones de la glucosa para evitar complicaciones cardiovasculares. Por tal motivo, el tratamiento con 50 mg de vildagliptina 2 veces por día podría ser más beneficioso que 50 mg de sitagliptina en la población japonesa en cuanto al aplanamiento de las fluctuaciones, aunque es importante tener en consideración los episodios de hipoglucemia.

Las principales limitaciones del trabajo fueron el número de pacientes incluidos, calculado a partir de un estudio previo, y la falta de un enmascaramiento a doble ciego y de la evaluación continua de la glucosa; por ello, se efectuaron múltiples perfiles de 7 puntos durante el estudio.

Los autores concluyen que el empleo de 50 mg, 2 veces por día, de vildagliptina mostró efectos más potentes que 50 mg diarios de sitagliptina, en cuanto a la variabilidad diaria de la glucemia y las mejoras en los marcadores como HbA1c, albúmina glucosilada y 1,5- AG, en pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología