Estudios de Farmacovigilancia Confirman la Seguridad de la Pioglitazona

• AUTOR : Kasliwal R, Wilton L, Shakir S
• TITULO ORIGINAL : Monitoring the Safety of Pioglitazone: Results of a Prescription-Event Monitoring Study of 12 772 Patients in England
• CITA : Drug Safety 31(10):839-850, 2008
• MICRO : Un estudio de farmacovigilancia reciente concluyó que, aunque la pioglitazona es un hipoglucemiante oral seguro, muchos pacientes interrumpen el tratamiento.

 

Introducción

La diabetes mellitus (DBT) representa un grupo de enfermedades metabólicas crónicas que provocan hiperglucemia y complicaciones graves como insuficiencia renal, ceguera y enfermedad cardiovascular. A pesar de los avances en el ámbito de la medicina, actualmente no existe cura para la DBT y algunos investigadores afirman que su prevalencia está en aumento. Se estima que, a nivel mundial, en 1995 el número de pacientes con DBT fue de 135 millones y que en 2025 esta cifra alcanzará 300 millones. Por esta razón, existe un gran interés en elaborar nuevos tratamientos para mejorar el control metabólico de estos enfermos. Uno de estos nuevos tratamientos creados por la industria farmacéutica han sido las tiazolidindionas (TZD). Estos hipoglucemiantes orales son agonistas selectivos del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARgamma). Estos medicamentos han sido vinculados con una reducción de la resistencia a la insulina en la DBT tipo 2. En el Reino Unido, tres TZD han sido comercializadas: troglitazona, pioglitazona (PIO) y rosiglitazona. La primera de éstas fue retirada del mercado británico debido a cuestiones acerca de su seguridad. Aparentemente, uno de los grupos químicos que se encuentran en la troglitazona (pero no en las otras dos TZD) es hepatotóxico. Sin embargo, se debe evaluar la función hepática regularmente en todo paciente tratado con estos medicamentos.

La PIO ha sido asociada con otras reacciones adversas como insuficiencia cardíaca, edema, aumento de peso y anemia. En este sentido, un estudio reciente ha concluido que este medicamento incrementa el riesgo de insuficiencia cardíaca descompensada. Es por eso que el uso de este fármaco está contraindicado en pacientes con esa enfermedad. Por otro lado, una metanálisis reciente ha determinado que la rosiglitazona puede aumentar el riesgo de infarto de miocardio y muerte cardiovascular. Sin embargo, en otro ensayo se comprobó que la PIO reduce el riesgo de muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con DBT. Estos resultados han creado confusión acerca de la seguridad de estos medicamentos en general. Es por eso que la Drug Safety Research Unit realizó un estudio de farmacovigilancia basado en el seguimiento de cohortes de usuarios de PIO (Prescription Event Monitoring) para evaluar los beneficios y riesgos de estos medicamentos.

Métodos

El estudio se basó en la observación de cohortes de usuarios de PIO. Estos fueron identificados por medio de la base de datos del National Health Service. Este registro contiene la información de todas las recetas para PIO que fueron confeccionadas entre noviembre de 2000 y junio de 2001 por médicos de cabecera en Inglaterra. Luego, a estos profesionales se les envió un cuestionario por paciente con la finalidad de recolectar datos acerca de cualquier acontecimiento clínico surgido desde el inicio del tratamiento. Además, se les solicitó proveer información acerca de las características demográfica de los pacientes, la dosis de PIO recetada, la indicación por la cual fueron recetadas, las fechas de inicio y finalización del tratamiento, razones de la suspensión del fármaco, el uso de otros hipoglucemiantes orales y causa de muerte. También se les solicitó a los médicos indicar si tenían la presunción de que algún acontecimiento se debía a una reacción adversa medicamentosa. Por otro lado, se realizó el seguimiento de todos los embarazos y fallecimientos durante el tratamiento.

Para determinar si un evento ocurrió con mayor frecuencia al inició del tratamiento, se calculó la tasa de incidencia de estos durante el primer mes y durante los meses 2 a 6 (con un intervalo de confianza del 99%). Si la tasa de incidencia para un acontecimiento fue significativamente superior durante el primer mes, éste fue considerado como «precoz».

Resultados

Datos de los pacientes, indicaciones de PIO y regímenes hipoglucemiantes

De aproximadamente 34 000 pacientes inicialmente identificados, 12 772 fueron incluidos en el estudio. En general, los individuos fueron adultos con una media de edad de 62 años; sin embargo, 6 fueron menores de 18. La principal indicación para recetar PIO fue DBT (63% de los casos); no obstante, en un número importante de pacientes (31%) la indicación no fue especificada. Por último, en una pequeña fracción de enfermos la PIO fue recetada por otros motivos. La mayoría de los sujetos fueron tratados con más de un hipoglucemiante oral (94%) y las combinaciones más frecuentes fueron con PIO y metformina (n = 4 029) o una sulfonilurea. Sin embargo, una minoría recibió un tratamiento triple compuesto por una combinación de estos tres fármacos, mientras que otro pequeño grupo recibió sólo PIO.

Reacciones adversas medicamentosas y razones para interrumpir el tratamiento

Los eventos registrados durante el tratamiento fueron considerados reacciones adversas medicamentosas (RAM) sobre la base de la presunción del médico tratante. En total, 204 pacientes sufrieron al menos una RAM, lo cual representa el 1.59% de la cohorte total. Las reacciones observadas con mayor frecuencia fueron: malestar y lasitud, náuseas y vómito, mareos, cefalea, diarrea, edema, alteraciones visuales, artralgias y aumento de peso. Los autores consideran importante destacar que en muchos casos la RAM no fue especificada. Afirman que, con la excepción de dos RAM (náuseas-vómito y diarrea), todas fueron descritas por el fabricante y ninguna fue observada en una frecuencia mayor que la publicada en el prospecto.

Aproximadamente el 30% (n = 3 690) de los pacientes interrumpieron el tratamiento con PIO y las principales razones citadas por los médicos fueron: control metabólico inadecuado (n = 1 143), falta de eficacia (n = 831), malestar y lasitud (n = 150), edema (n = 121) y aumento de peso (n = 118).

Análisis de las tasas de incidencia de los eventos adversos, seguimiento de los fallecimientos y de los embarazos

Al analizar las tasas de incidencia de los distintos acontecimientos adversos se concluyó que los siguientes ocurrieron con más frecuencia durante el primer mes de tratamiento: malestar y lasitud, náuseas y vómito, mareos, cefalea, diarrea, aumento de peso y alteración de la función hepática.

En total se registraron 221 fallecimientos durante el estudio, de los cuales se estableció la causa de muerte en 160 de ellos. En 81 pacientes la causa de muerte fue atribuida a enfermedades cardiovasculares como la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular. En otros 28 enfermos, la causa de muerte fue adjudicada a la insuficiencia cardíaca.

Durante la investigación se registraron 2 embarazos; en uno la exposición a la PIO ocurrió durante las primeras 4 semanas, mientras que en el otro durante las primeras 6 semanas. El primer caso resultó en un recién nacido a término sano, mientras que el segundo, en un prematuro de 32 semanas de gestación con múltiples malformaciones congénitas y que falleció en el posparto inmediato.

Discusión y conclusión

Según los autores, el estudio de farmacovigilancia basado en el seguimiento de cohortes ofrece muchas ventajas a la hora de evaluar la seguridad de un medicamento. En primer término, utiliza datos de la asistencia médica cotidiana y el único requisito que los pacientes debían cumplir para ser incluidos fue ser medicados con PIO durante el período considerado. En segundo término, la metodología utilizada por los investigadores no interfiere con las decisiones médicas tomadas por los profesionales de la salud. En tercer término, este método de seguimiento permite reconocer RAM que posiblemente no fueron tenidas en cuenta durante las etapas previas de elaboración.

A pesar de todas estas ventajas, consideran importante destacar que una limitación del estudio fue que la tasa de respuesta a la encuesta fue baja (55%). No obstante, sostienen que esta cifra es similar a la registrada en la mayoría de los demás estudios de este tipo realizados en Inglaterra. Otra limitación de los ensayos observacionales es que es imposible determinar el grado de adhesión al régimen terapéutico recetado.

En la mayoría de los casos, la PIO fue indicada para el tratamiento de DBT. Sin embargo, en algunos pacientes fue recetada para indicaciones no autorizadas como el síndrome de ovarios poliquísticos y la lipodistrofia.

Con respecto a las RAM, destacan que ninguna de éstas fue observada en una frecuencia mayor que la estipulada por el fabricante en el prospecto. Sin embargo, resaltan que sólo los acontecimientos que fueron considerados relacionados con el tratamiento por el médico tratante fueron registrados como una RAM. Por lo tanto, es posible que el profesional no haya hecho esta conexión en todos los casos y que se haya subvalorado la tasa de RAM. Por otro lado, los resultados indican que cerca del 30% de los pacientes suspendieron el tratamiento. Aproximadamente la mitad de estos individuos lo interrumpieron debido a que éste no proporcionó un control metabólico adecuado o no fue eficaz.

El análisis de las RAM también aportó datos interesantes. En primer término, identificó a dos posibles RAM que no fueron descritas en el prospecto (náuseas-vómito y diarrea). En segundo término, confirmó que la PIO es un medicamento bien tolerado en general ya que menos del 2% de los pacientes sufrieron RAM. Además, afirman que ninguna RAM fue observada en una frecuencia superior a la estipulada en el prospecto. Por último, aunque la cardiopatía isquémica representó la principal causa de muerte, no se pudo determinar si los fallecimientos acaecidos estuvieron relacionados con el tratamiento con PIO. Concluyen que esta cuestión debe ser abordada por estudios futuros.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología